Допълнителни елементи 

Амитриптилин при лечението на хронични болкови разстройства. Антидепресанти в неврологичната практика

Болката е причина номер едно пациентите да търсят медицинска помощ. Придружава повечето заболявания и патологични състояния. От една страна, болката е адаптивна реакция, насочена към мобилизиране на защитните сили на организма, но интензивната остра или хронична болка сама по себе си се превръща в мощен патогенен фактор, водещ до рязко ограничаване на активността, нарушение на съня, което значително намалява качеството на живот на пациента.

На 17-19 май в Ужгород се проведе VI научно-практическа конференция „Карпатско четене“, в рамките на която се проведе училище по клинични невронауки, посветено на въпросите на диагностиката и лечението болкови синдромив неврологията и инсулта.

Докладът "Синдром на болка след инсулт" е направен от V.N. Мишченко (Институт по неврология, психиатрия и наркология, Харков).

V съвременен святСъдовите заболявания на мозъка са огромен медицински и социален проблем. Това се дължи високо нивозаболеваемост, смъртност и инвалидност на населението. В структурата на съдовите заболявания водещо място заема церебралният инсулт - 150-200 случая на 100 хиляди от населението. Всяка година около 16 милиона души страдат от инсулт за първи път, а около 7 милиона души умират в резултат на него. Само 10-20% от преживелите инсулт се връщат на работа, а 20-43% от пациентите се нуждаят от външна помощ.

Доста често срещана последица от мозъчен инсулт е болката след инсулт, която се отбелязва от 11 до 53% от пациентите. Най-честите видове хронична болка след инсулт са мускулно-скелетна болка - в 40% от случаите, болка в раменната става - 20%, главоболие - 10%, централна болка след инсулт (CPIB) - 10%, болезнена спастичност - 7 %.

Централната болка след инсулт е болков синдром, който се развива след остър мозъчно-съдов инцидент. Характеризира се с болка и сетивни нарушения в онези части на тялото, които съответстват на областта на мозъка, увредена от съдовия фокус. Централната болка след инсулт принадлежи към групата на хроничните болкови разстройства, които се обединяват в концепцията за "централна невропатична болка" (Henriett K., Nanna B. et al., 2009).

Централната невропатична болка възниква като пряка последица от увреждане или заболяване, засягащо централната соматосензорна система, както и в резултат на патологични ефекти върху спиноталамокортикалните пътища на централната нервна система.

Най-честите причини за централна невропатична болка са: исхемични и хеморагични инсулти, множествена склероза, увреждане на гръбначния мозък, съдови малформации, сирингомиелия, заемащи пространство лезии на мозъка и гръбначния мозък, епилепсия, мозъчна инфекция (енцефалит). Сред всички нозологични форми на увреждане на нервната система, разпространението на невропатичната болка при мозъчен инсулт е 8-10% (Yakhno N.N., Kukushkin M.L., Davydov O.S., 2008).

Концепцията за централна болка след инсулт е предложена за първи път от Edinger през 1891 г. След 15 години Дежерин и Руси в известната си работа "Таламичен синдром" описват централната болка след инсулт. Характеризира се като силна, упорита, пароксизмална, често непоносима, протичаща от страна на хемиплегия, при която лечението с болкоуспокояващи не дава ефект. Патологичното изследване разкрива лезии в таламуса и в задния туберкул на вътрешната капсула при 3 от 8 пациенти. През 1911 г. Хед и Холмс описват подробно загубата на чувствителност и болка при 24 пациенти с инсулт, чиито клинични симптоми показват увреждане на таламуса и са придружени от централна болка. През 1938 г. Riddoch описва клиничните прояви на болка от таламичен и екстраталамичен произход.

От гледна точка на патофизиологията централната невропатична болка възниква при увреждане на ЦНС с участието на ноцицептивни структури, което води до промяна в ноцицептивните неврони, както и до намаляване на активността на антиноцицептивните низходящи влияния. Възможен механизъм за развитие на централна болка след инсулт е функционален дисбаланс между латералната и медиалната част на ноцицептивната система, както и нарушение на контрола на кортикалните и таламичните структури върху входящата информация за болка. CPIB може да се появи, когато соматосензорните пътища на мозъка са засегнати на всяко ниво, включително продълговатия мозък, таламуса и мозъчната кора.

По този начин, в патофизиологията на централната болка след инсулт, следното играе важна роля:

1. Централна сенсибилизация, причиняваща хронична болка.

2. Нарушение под формата на свръхвъзбудимост и активност в спиноталамичния тракт.

3. Лезия в латералния таламус, която прекъсва инхибиторните пътища и причинява дезинхибиране на медиалния таламус (теория на дезинхибирането).

4. Промени в таламуса, тъй като той играе ролята на генератор на болка и има загуба на инхибиторни GABA-съдържащи неврони и активиране на микроглия.

Според MacCoulan et al., 1997, честотата на централната болка след инсулт зависи от местоположението на инсулта. По правило се проявява при страничен инфаркт на продълговатия мозък (синдром на Валенберг) и с увреждане на задневентралната част на таламуса.

Таламичният инфаркт се характеризира с триада от симптоми: антероградна амнезия, нарушено възприемане на информация и пространствени нарушения. При инфаркт в областта на кръвоснабдяването на парамедианните таламо-субталамични артерии се наблюдава остро нарушение на съзнанието. Възможна е хиперсомния: пациентите са будни, но могат да попаднат в дълбок сън скоро след прекратяване на стимулацията. Изпитват апатия, безразличие, липса на мотивация. Открива се окуломоторна вертикална пареза.

При голямо инфарктно огнище в парамедиалния таламус се присъединява афазия, преходна или персистираща деменция. Лезиите, разположени симетрично в парамедиалния таламус, причиняват синдром на дезинхибиране, включително маниакален делириум, инфантилизъм или синдром на Kluver-Bucy.

За клинична картина CPIB се характеризира с възникването му веднага след инсулт или няколко месеца след него. Болката се появява в дясната или лявата част на тялото, въпреки че при някои пациенти може да бъде локална: в едната ръка, крака или лицето. Тя е хронична, тежка, упорита. Понякога възниква спонтанно или е причинено от действието на дразнител. Пациентите го характеризират като парещо, болезнено, смразяващо, притискащо, проникващо, стрелящо, мъчително, изтощаващо. Задължителен симптом на CPIB е нарушение на чувствителността: температура, болка, по-рядко тактилна или вибрация, според вида на хипестезия или хиперестезия. Болката значително влияе върху качеството на живот на пациентите, нарушава съня и намалява ефективността на рехабилитацията.

Синдромът на невропатична болка се характеризира с комплекс от симптоми на специфични сензорни нарушения, като алодиния (поява на болка в отговор на неболезнен стимул), хипералгезия ( свръхчувствителносткъм болезнен стимул), хиперестезия (повишена реакция на тактилен стимул), хипестезия (загуба на тактилна чувствителност), хипалгезия (намаляване на чувствителността към болка), изтръпване, настръхване.

Сред диагностичните критерии за централна слединсултна болка се разграничават задължителни и спомагателни.

Задължителните диагностични критерии на CPIB включват:

1. Локализация на болката според лезията в централната нервна система.

2. Анамнеза за инсулт и поява на болка едновременно с инсулта или по-късно.

3. Потвърждение за наличие на патологичен фокус в ЦНС при образна диагностика, отрицателна или положителна чувствителни симптоми, които са ограничени до областта, съответстваща на фокуса.

4. Други причини за болка, като ноцицептивна или периферна невропатична болка, се изключват или се считат за малко вероятни.

Допълнителни диагностични критерии:

1. Няма причинно-следствена връзка с движение, възпаление или други видове локални увреждания на тъканите.

2. Болковите усещания са парене, болка, натискане, изтръпване. Може да има болка, наподобяваща ухапване от насекоми, електрически разряд, болезнена настинка.

3. Наличие на алодиния или дизестезия при излагане на студ или докосване.

Следната система се използва за оценка на клиничните случаи за съответствие с критериите на CPIB:

1. Изключване на други потенциални причини за болка. Няма други очевидни причини за болка.

2. Болката има ясна и анатомично обоснована локализация. Локализира се едностранно спрямо фокуса на ЦНС върху тялото и/или лицето, или едностранно по тялото с контралатерално засягане на лицето.

3. Анамнеза за инсулт. Неврологични симптоми се развиват внезапно; болката се появи едновременно с инсулта или по-късно.

4. Идентифициране на ясни и анатомично обосновани нарушения при клинично неврологично изследване. При този преглед пациентът разкрива нарушение на чувствителността (с положителен или отрицателен знак) в болезнената област. Болката е локализирана в зоната на чувствителни нарушения и нейното местоположение може да бъде анатомично обосновано от локализацията на лезията в централната нервна система.

5. Идентифициране на съответния съдов фокус с помощта на невроизобразяващи методи. При провеждане на CT или MRI се визуализира патологичен фокус, който може да обясни локализирането на нарушенията на чувствителността.

По този начин диагнозата CPIB се основава на историята на заболяването, резултатите от клиничен и неврологичен преглед. Вземат се предвид информацията за появата на болката, нейния характер, наличието на дизестезия или алодиния и сетивни нарушения. За оценка на болката се използва визуална аналогова скала, както и данни от невроизобразяване (CT или MRI на мозъка).

Съгласно препоръките на Европейската федерация на неврологичните дружества относно фармакотерапията на синдрома на невропатична болка (2010 г.), при лечението на CPIB се използват следните групи лекарства: антидепресанти, антиконвулсанти (агонисти на Ca каналите - габапентин, прегабалин; блокери на Na канали - карбамазепин), опиоидни аналгетици, локални лекарства (лидокаин и др.), NMDA рецепторни антагонисти (кетамин, мемантин, амантадин), както и невростимулация.

Въз основа на богатия опит на лекарите, занимаващи се с този проблем, както и на данни от плацебо-контролирани проучвания, е установено, че най-ефективният подход при лечението на CPIB е предписването на антидепресанти.

Механизмът на действие на антидепресантите е да блокират обратното захващане на невронни моноамини (серотонин, норепинефрин) в централната нервна система. Най-голям аналгетичен ефект се наблюдава при амитриптилин. Изразени аналгетични свойства имат дулоксетин, венлафаксин, пароксетин. Развитието на аналгетичен ефект при лечението на пациенти с болкови синдроми с антидепресанти е свързано с повишаване на тоничната активност на антиноцицептивната система, което се получава в резултат на серотонин- и норадренергично инхибиране на ноцицептивните неврони поради инхибиране на обратното захващане на моноамини чрез пресинаптични окончания. Това води до натрупване на медиатори в синаптичната цепнатина и повишаване на ефективността на моноаминергичната синаптична трансмисия. В допълнение към действителния аналгетичен ефект, антидепресантите засилват ефекта наркотични аналгетициповишаване на техния афинитет към опиоидните рецептори.

Има 17 проучвания, изследващи ефикасността и безопасността на 10 антидепресанта при лечението на невропатичен болков синдром. В хода на тези проучвания е установено, че няма съществена разлика в ефективността на антидепресантите с различен механизъм на действие. Доказано е, че венлафаксин и дулоксетин, както инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин, са ефективни при лечението на диабетна полиневропатия. Тразодон (Trittico) в доза от 50-300 mg / ден е показал в редица проучвания неговата ефективност при лечението на болка при състояния като фибромиалгия (Molina-Barea R. et al., 2008), диабетна невропатия (Wilson RC, 1999), мигренозни болки (Brewetton TD et al., 1988), хронична болка (Ventafridda V. et al., 1988, фиг. 1).

По този начин, при доза до 225 mg/ден, Trittiko не отстъпва по аналгетичен ефект на амитриптилин при лечението на болка в онкологичната практика. В същото време приемът на Trittiko осигурява значително по-кратък болничен престой за тежки онкологични пациенти, възможност за водене на активен начин на живот без болка и странични ефектикоито се появяват при прием на амитриптилин (фиг. 1).

Тразодонът е съвременна алтернатива на амитриптилина в комплексното лечение на пациенти със синдром на хронична болка.

Бордът на Световния конгрес по невропсихофармакология (Канада, Монреал, 2002 г.) определи тразодон (Trittico) като атипичен антидепресант с преобладаващ седативен и анксиолитичен ефект, първият и единствен представител на антагонисти на серотониновите рецептори тип 2 и инхибитори на обратното захващане на серотонин (SARI). в Украйна. Според фармакологичните си параметри тразодонът принадлежи към групата на антагонистите на серотониновите рецептори (5-НТ) и селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI). От всички видове лекарствени ефекти, характерни за него, блокадата на серотониновите рецептори е по-изразена от инхибирането на обратното захващане на серотонин. Тразодон (Trittico) действа като антагонист на серотонин 2A рецепторен подтип и като частичен агонист на 5-HT1A рецептор. Това води до употребата му при депресия, нарушения на съня, тревожност, сексуални дисфункции. Лекарството също има изразен ефект върху алфа-1-адренергичните рецептори и по-слабо инхибира обратното захващане на серотонин (Stephen M., Stahl M., Фиг. 2).

По този начин, поради уникалното комплексно многофункционално действие върху рецепторния профил, тразодонът осигурява мощен антидепресант и анксиолитичен ефект в комбинация с възстановяване на нарушения на съня, включително тези, причинени от SSRI.

Trazodone (Trittico) има мощен доказан антидепресивен ефект, който е много важен за пациентите след инсулт. Според различни автори, честотата на слединсултната депресия варира от 25 до 79%. Освен това е важно да се отбележи, че развитието му е възможно както в ранните, така и в късните периоди след инсулт, въпреки че максималната честота на депресивните епизоди се регистрира в периода на възстановяване на исхемичния инсулт.

Trazodone (Trittico) се характеризира с изразен анти-тревожен ефект, започващ от първите дни на терапията. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване на 230 пациенти е доказано, че тразодон е ефективен и добре поносим при генерализирано тревожно разстройство. Пациентите бяха разделени на 3 групи. Група 1 получава имипрамин 143 mg/ден, група 2 получава тразодон 225 mg/ден, а група 3 получава диазепам 26 mg/ден. След 8 седмици терапия, 73% от пациентите в групата на имипрамин, 69% в групата на тразодон, 66% в групата на диазепам и само 47% в групата на плацебо отбелязват умерено или значително подобрение в състоянието си (фиг. 3 ).

Проучването потвърждава, че тразодонът е високоефективен и значително по-добре се понася от другите лекарства.

Доказана е ефективността на Trittico при лечението на пациенти с фронтотемпорална деменция. Употребата на лекарството в максимална доза от 250 mg / ден (титрирането на дозата започва с 50 mg) в продължение на 9 седмици води до забележимо подобрение на симптомите: намаляване на възбудата, дразнене, депресия, нормализиране на хранителното поведение.

Trittiko се характеризира с отлична поносимост, сравнима с SSRIs, което е много важно за пациентите с инсулт и гарантира високо придържане към тази терапия. Лекарството не предизвиква антихолинергичен ефект, възбуда, нарушение на съня, сексуална дисфункция, ортостатична хипотония, наддаване на тегло, промени в ЕКГ, инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. Възможно е да има леки стомашно-чревни смущения, като гадене, повръщане, диария и възможна сънливост.

Дозирането на Trittiko се извършва по следния начин. През 1-3-ия ден се предписват 50 mg преди лягане (1/3 от масата), което подобрява съня. На 4-6-ия ден дозата е 100 mg преди лягане (таблица 2/3), което предизвиква анксиолитичен ефект. От 7-ия до 14-ия ден за антидепресивен ефект дозата се увеличава до 150 mg преди лягане (таблица 1). И от 15-ия ден, за да се консолидира антидепресантния ефект, дозата от 150 mg се запазва или увеличава до 300 mg (Таблица 2).

По този начин Trittico (тразодон) е първият и единствен представител на класа SARI в Украйна, който има най-голямата доказателствена база в света и се е утвърдил като ефективен антидепресант за премахване на симптомите на депресия, тревожност, нарушения на съня, както и при лечение на пациенти със синдром на хронична болка.

Подготвен от Татяна Чистик

8720 0

амитриптилин (амитриптилин)

Таблетки, дражета, капсули, разтвор за интравенозно и интрамускулно инжектиране, разтвор за интрамускулно инжектиране, обвити таблетки

Фармакологичен ефект:

Антилепресант (трицикличен антидепресант). Освен това има известно аналгетично (с централен произход), блокиращо H2-хистамин и антисеротониново действие, помага за премахване на напикаване и намалява апетита. Има силен периферен и централен антихолинергичен ефект поради високия си афинитет към m-холинергичните рецептори; силен седативен ефект, свързан с афинитет към H1-хистаминовите рецептори и алфа-адренергично блокиращо действие.

Има свойствата на антиаритмично лекарство от подгрупа Ia, подобно на хинидин в терапевтични дози, забавя камерната проводимост (в случай на предозиране може да причини тежка интравентрикуларна блокада).

Механизмът на антидепресантно действие е свързан с повишаване на концентрацията на норадреналин в синапсите и/или серотонин в централната нервна система (намаляване на тяхната реабсорбция). Натрупването на тези невротрансмитери се получава в резултат на инхибиране на обратното им захващане от мембраните на пресинаптичните неврони. В дългосрочна употребанамалява функционалната активност на бета-адренергичните и серотониновите рецептори на мозъка, нормализира адренергичната и серотонинергичната трансмисия, възстановява баланса на тези системи, нарушен при депресивни състояния.

При тревожно-депресивни състояния намалява тревожността, възбудата и депресивните прояви.

Механизмът на противоязвено действие се дължи на способността да блокира Н2-хистаминовите рецептори в париеталните клетки на стомаха, както и да има седативен и m-антихолинергичен ефект (при язва на стомаха и дванадесетопръстника облекчава болката, ускорява заздравяването на язвата).

Ефективността при напикаване на легло се дължи, очевидно, на антихолинергична активност, водеща до увеличаване на способността за Пикочен мехурразтягане, директна бета-адренергична стимулация, алфа-адренергична агонистична активност с повишен тонус на сфинктера и централна блокада на усвояването на серотонин.

Централният аналгетичен ефект може да бъде свързан с промени в концентрацията на моноамини в централната нервна система, особено серотонин, и ефект върху ендогенните опиоидни системи.

Механизмът на действие при булимия нервоза е неясен (може да е подобен на този при депресия). Показан е ясен ефект на лекарството върху булимията при пациенти както без депресия, така и в нейно присъствие, докато може да се наблюдава намаляване на булимията без съпътстващо отслабване на самата депресия.

По време на обща анестезия понижава кръвното налягане и телесната температура. Не инхибира

МАО. Антидепресантното действие се развива в рамките на 2-3 седмици след началото на употребата.

Показания за употреба

Депресия (особено с тревожност, възбуда и нарушения на съня, включително при детство, ендогенни, инволюционни, реактивни, невротични, лекарствени, с органично мозъчно увреждане, алкохолна абстиненция), шизофренни психози, смесени емоционални разстройства, поведенчески разстройства (активност и внимание), нощно напикаване (с изключение на пациенти с хипотония на пикочния мехур), булимия нервоза, хронична болков синдром (хронична болка при пациенти с рак, мигрена, ревматични заболявания, атипична болка в лицето, постхерпетична невралгия, посттравматична невропатия, диабетна или друга периферна невропатия), главоболие, мигрена (профилактика), стомашна язва и язва на дванадесетопръстника.

Венлафаксин (Венлафаксин)

таблетки, капсули с удължено освобождаване, капсули с модифицирано освобождаване

фармакологичен ефект

Антидепресант. Венлафаксин и неговият основен метаболит О-дезметилвенлафаксин са мощни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и слаби инхибитори на обратното захващане на допамина.

Смята се, че механизмът на антидепресантно действие е свързан със способността на лекарството да засилва предаването на нервните импулси в централната нервна система. По отношение на инхибирането на обратното захващане на серотонин, венлафаксин е по-нисък от селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин.

Показания за употреба

Депресия (лечение, предотвратяване на рецидив).

дулоксетин (дулоксетин)

капсули

фармакологичен ефект

Инхибира обратното захващане на серотонин и ноадреналин, което води до повишена серотонинергична и норадренергична невротрансмисия в централната нервна система. Слабо инхибира усвояването на допамин, без значителен афинитет към хистаминергичните, допаминергичните, холинергичните и адренергичните рецептори.

Дулоксетин има централен механизъм за потискане на болката, което се проявява предимно чрез повишаване на прага на чувствителност към болка при болков синдром с невропатична етиология.

Показания за употреба

Депресия, диабетна периферна невропатия (форма на болка).

флуоксетин (флуоксетин)

таблетки

фармакологичен ефект

Антидепресант, селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин. Подобрява настроението, намалява напрежението, тревожността и страха, премахва дисфорията. Не предизвиква ортостатична хипотония, седация, не е кардиотоксичен. Стабилен клиничен ефект настъпва след 1-2 седмици лечение.

Показания за употреба

Депресия, булимична невроза, обсесивно-компулсивно разстройство, предменструална дисфория.

Р.Г. Есин, О.Р. Есин, Г.Д. Ахмадеева, G.V. Салихова


за цитиране:Камчатнов П.Р., Радиш Б.Б., Кутенев А.В., Казаков А.Ю. Използването на антидепресанта венлафаксин при пациенти с хронична болка // BC. 2009. бр.20. С. 1382 г

Хроничната болка, която продължава повече от 12 седмици за нормално изцеление, е доста често срещано състояние сред населението. Резултатите от популационно проучване, проведено в Европа, което включва 50 хиляди души, ни позволяват да заявим, че всеки пети възрастен страда от силна или умерена хронична болка. Оказа се, че най-честите причини за синдрома на хронична болка са заболявания на опорно-двигателния апарат - лезии на кости, стави, периартикуларни тъкани. По-голямата част от анкетираните, потвърдили наличието на хронична болка, получават системно лечение на болката, но повече от половината от тях не вярват, че терапията е доста ефективна.
Сериозен проблем е невропатичната болка, чието възникване е причинено от директна лезия на соматосензорната система и не е свързано с дразнене на болковите рецептори. Резултатите от епидемиологичните проучвания показват, че поне 3% от членовете на населението изпитват невропатична болка, въпреки че има доказателства за нейното по-широко разпространение. Според модерни гледкиотносно патофизиологията на невропатичната болка, лезията, която я причинява, може да бъде локализирана на различни нива на периферната или централната нервна система. Развиващото се сложно преструктуриране на нервната система води до образуването на патологична алгична система, която осигурява наличието на постоянен болков синдром.
Важна роля в образуването на невропатичен болков синдром играе дисфункцията на механизмите на възприемане и обработка на болковите импулси. От голямо значение е и намаляването на активността на собствените болкови системи на тялото, по-специално на пътищата, произлизащи от ядрата на мозъчния ствол (по-специално периакведукталното сиво вещество), невротрансмитерите в които са серотонин и норепинефрин. Нарушаването на функционирането на тази система е от голямо значение за появата на хронични болкови синдроми поради различни причини.
Като се имат предвид сложните патофизиологични механизми на образуване на хронична болка, невропатични болкови синдроми, болкоуспокояващите (например парацетамол) и нестероидните противовъзпалителни средства не винаги са ефективни за тяхното облекчаване. Освен това е установена изключително ниската им ефикасност при истинска невропатична болка. Въпреки това, резултатите от многократни проучвания медицински работниципоказват, че най-често на тази група пациенти се предписват нестероидни противовъзпалителни средства. Трябва да се има предвид, че тяхната продължителна, често неконтролирана употреба е свързана с висок риск от усложнения, включително тежки, най-честите от които са лезии на стомашната лигавица с язви, повишено кръвно налягане и повишен риск. на атеротромботични усложнения.
Резултатите от редица експериментални работи и клинични проучвания показват, че днес оптималният подход към лечението на такива пациенти е използването на антидепресанти и антиепилептични лекарства. Има достатъчно опит клинично приложениеантидепресанти за облекчаване на болковите синдроми при пациенти с невропатична болка и синдроми на хронична болка. За тази цел най-широко се използват трицикличните антидепресанти, като максималният опит, натрупан в условията на рандомизирани клинични проучвания, е натрупан по отношение на амитриптилин.
Въз основа на резултатите от мета-анализ на 19 двойно-слепи рандомизирани клинични проучвания (общо 2515 пациенти със синдроми на невропатична болка, с изключение на главоболие и мигрена), беше установено, че антидепресантите са най-ефективни срещу невропатични болкови синдроми, дължащи се на дистален диабет. болка.полиневропатия и постхерпетична невралгия. Тази група лекарства се оказа по-малко ефективна по отношение на болковите синдроми, причинени от HIV инфекция и при някои други клинични състояния. Авторите на цитирания мета-анализ, както и повечето други изследователи, отбелязват, че за постигане на терапевтичен ефект често се налага употребата на лекарства във високи дози, което е свързано с повишен риск от странични ефекти. По-специално, това усложнява широкото използване на лекарства на амбулаторна база, намалява придържането на пациентите към лечението.
За лечение на пациенти с невропатична болка, синдроми на хронична болка, освен трицикличните антидепресанти се използват и лекарства от групата на инхибиторите на обратното захващане на серотонина, които освен това, когато се предписват в терапевтични дози, имат способността да потискат обратното захващане и норепинефрин - лекарства с "двойно действие", представител на които е венлафаксин (Velafax).
Резултатите от експериментални изследвания убедително доказват, че венлафаксин има собствена аналгетична активност, която не е свързана с антидепресантните му свойства. По този начин положителният ефект на венлафаксин, свързан с особеностите на неговата химическа структура, се наблюдава при пациенти с хронични болкови синдроми, свързани с депресивни разстройства и без тях. Интересно е, че в някои случаи аналгетичният ефект се проявява при използване на дози от лекарството, които са по-малки от тези, които причиняват действителния антидепресивен ефект. Смята се също, че аналгетичният ефект в тази ситуация се дължи на взаимодействието на лекарството както със серотониновите, така и с норепинефриновите рецептори и модулирането на синаптичното поглъщане на медиатори от допамин може да играе значителна роля в това. Освен това има доказателства, че аналгетичният ефект на лекарството до известна степен може да се обясни с взаимодействието му с опиоидни системи (предимно с к 1 -, к 2 - и д-рецептори), обаче, тази гледна точка не е потвърдена във всички експериментални проучвания.
Доказателствата от експериментални проучвания за аналгетичната активност на венлафаксин са много обнадеждаващи. Така при експериментални плъхове с модел на невропатична болка, причинена от хронично лигиране на седалищния нерв, след прилагане на венлафаксин се наблюдава значително елиминиране на термичната хипералгезия. По същия начин, при плъхов модел на токсична полиневропатия в резултат на приложение на винкристин, венлафаксин води до значително потискане на хипералгезията.
Резултатите от експериментални проучвания послужиха като основа за изследване на ефективността на лекарството в клинични условия при пациенти със синдроми на невропатична болка. Така, в проучване на здрави доброволци, при които болката е причинена от транскутанна електрическа стимулация на нервите на крака, е установено, че назначаването на венлафаксин (37,5 mg 2 пъти / ден) е придружено от значително повишаване на прага на чувствителност към болка и намаляване на тежестта на сумативния ефект при прилагане на повтарящо се болезнено дразнене.
Едно от първите клинични проучвания за ефективността на лекарството при пациенти с хронична болка се основава на резултатите от наблюдение на 12 пациенти с болкови синдроми от различен произход (диабетна полиневропатия, дискогенна радикулопатия, атипична лицева болка, постхерпетична невралгия). Авторите отбелязват доста висока аналгетична ефикасност на венлафаксин, заедно с добрата му поносимост, което послужи като основа за препоръчване на по-нататъшни сравнителни проучвания на лекарството при тази група пациенти.
Впоследствие, от края на 90-те години, в литературата се появяват съобщения за успешното използване на венлафаксин за облекчаване на синдрома на невропатична болка, причинен от болезнена дистална диабетна полиневропатия при пациенти с диабет тип 1 и тип 2. Друга област на приложение на лекарството е приложението му при пациенти с тежки форми на диабетно увреждане на органите, по-специално при пациенти на хемодиализно лечение за диабетна нефропатия, усложнена от тежка бъбречна недостатъчност.
Рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, което включва 60 пациенти, е посветено на изследването на ефективността на венлафаксин при невропатичен болков синдром от различен произход и индуцирана болка. В съответствие с дизайна на изследването, лекарството е предписано в дневни дози от 75 и 150 mg за 8 седмици, 55 пациенти (91,7%) са завършили проучването. Оказа се, че употребата на лекарството е придружена от значително значително намаляване на размера на зоните на хипералгезия, пространствено сумиране на електрически и термични стимули.
В хода на малки проучвания, включени в броя на включените пациенти, имаше информация за ефективността на венлафаксин при пациенти с невропатична болка, дължаща се на употребата на цитотоксични лекарства (платинови соли), както и синдром на невропатична болка, развил се при пациенти с рак на гърдата. При терапевтични дози лекарството има аналгетичен ефект, който е по-голям от този на плацебо, което е установено по време на ретроспективен анализ на данните, получени от 10-седмично проучване.
Интересно е, че подобрението в състоянието на пациентите, което е значително различно в сравнение с контролната група (пациентите, които съставляват групата, получават плацебо), не зависи значително от дозата на приложеното лекарство. Като цяло повечето изследователи отбелязват, че аналгетичният ефект на венлафаксин е регистриран при използване на терапевтични дози от лекарството (37,5-75 mg на ден) и само в някои случаи е необходимо да се увеличи дневната доза до 300 mg. Трябва да се отбележи, че по правило описанията на всички тези случаи се отнасят до пациенти с дългосрочен персистиращ болков синдром, които преди това са приемали болкоуспокояващи (включително опиоиди), антиконвулсанти, антидепресанти и не са доволни от ефективността на лечението. В същото време има доказателства, че употребата на ниски дози от лекарството и съответно минималното съдържание на венлафаксин в кръвта е свързано с нисък аналгетичен ефект на лекарството. Очевидно по-нататъшните изследвания ще позволят да се установи естеството на зависимостта на дозата лекарствен продукт, концентрацията му в кръвта и тежестта на клиничния ефект.
Значителна част от проучванията за ефективността на употребата на венлафаксин при пациенти с различни форми на синдром на хронична болка са проведени с помощта на форма на лекарството с бавно освобождаване с назначаване на до 150 mg от лекарството на ден. Резултатите от проучванията потвърждават предишните заключения за високата ефикасност на лекарството и добрата му поносимост, когато се предписва под тази форма. И накрая, проучване на аналгетичната ефикасност на формата на венлафаксин с бавно освобождаване е проведено в група от 224 пациенти с полиневропатия, причинена от диабет 1-ви и 2-ри видове. Проучването беше многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проектиране и продължи 6 седмици. Неговите резултати потвърждават добра поносимост и висока ефективност. За разлика от предишни проучвания, авторите успяха да потвърдят дозозависим ефект. Така че, ако намаляването на интензивността на болката с 50% е регистрирано при 32% от пациентите, получаващи венлафаксин в доза от 75 mg / ден, тогава увеличаването на дозата до 150-225 mg доведе до увеличаване на броя на пациентите с изразен ефект до 50%. В същото време, броят на пациентите, които трябва да бъдат лекувани, за да се постигне 50% намаляване на интензивността на болката при един пациент, е 4,5, което според авторите не се различава значително от съответните показатели при използване на трициклични антидепресанти и габапентин.
Има съобщения за проучвания, проведени за изследване на ефективността на лекарството при пациенти с невропатична болка в гърба. Полученият резултат несъмнено беше положителен характер, което изисква последващо контролирано изследване. По-късно несравнително проспективно проучване на ефикасността на венлафаксин при пациенти с подостра и хронична неспецифична болка в гърба потвърждава ефективността на лекарството като средство за облекчаване на болката, при условие че се понася добре. Основните резултати от последните проучвания по този въпрос са дадени в съответния преглед.
Обобщавайки информацията за сравнителната ефикасност на венлафаксин, трябва да се отбележи, че неговата клинична ефикасност не се различава значително от тази на представителите на трицикличните антидепресанти, но най-добрата поносимост на лекарствата несъмнено се счита за установена. най-новите поколенияи значително по-малко странични ефекти, свързани с употребата им. Установено е, че за постигане на положителен ефект (50% намаляване на интензивността на болковия синдром) при един пациент с невропатичен болков синдром по време на лечение с трициклични антидепресанти е необходимо лечение на 3 пациенти, докато стойностите на този показател е 6,7 за селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и 4,1-5,6 за венлафаксин. Положителни резултатиМногобройни проучвания формират основата за употребата на венлафаксин при пациенти с определени форми на болкови синдроми (по-специално с диабетна и постхерпетична невропатия), което е отразено в Препоръките на Федерацията на европейските неврологични дружества.
Информация за поносимостта и безопасността на венлафаксин е получена в резултат на наблюдение на група от 3082 пациенти (2897 са получавали лекарството за депресивно разстройство), редица пациенти са получавали венлафаксин продължително време (периодът на лечение при 455 от тях е бил повече от 360 дни). Най-честите нежелани реакции са гадене, безсъние, виене на свят, сънливост, запек и изпотяване, които са по-чести, отколкото при пациенти, получаващи плацебо. Разпространението на тези реакции е значително по-ниско, отколкото при употребата на трициклични антидепресанти, което до голяма степен се дължи на липсата на значителен афинитет към холинергичните мускаринови рецептори във венлафаксин. Страничните ефекти, наблюдавани при по-голямата част от пациентите, са най-силно изразени в началото на курса на лечение, впоследствие те постепенно регресират и като правило не изискват спиране на лекарството. Поносимостта и безопасността на венлафаксин при пациенти в напреднала възраст не се различават значително от тези при по-млади пациенти. Трябва да се има предвид възможността за повишаване на кръвното налягане (главно диастолично) по време на лечението, наблюдавано при предписване на лекарството във високи дози (до 300 mg / ден), което може да изисква коригиране на дозите на антихипертензивните лекарства, приемани от пациентът.
Важно е венлафаксин обикновено да се предписва амбулаторно за премахване на болковите синдроми и поради това неговата поносимост и въздействие върху ежедневните дейности на пациента са от голямо значение. В резултат на двуседмично наблюдение на група от 37 здрави доброволци, които приемаха венлафаксин 37,5 mg или 75 mg 2 пъти дневно, беше установено, че лекарството не влияе значително върху способността за шофиране на автомобил и не намалява бързина и качество на психомоторните тестове. Има доказателства за липса на взаимодействие между венлафаксин и етанол. Едновременна употреба от здрави доброволци на етанол в доза от 0,5 g / kg и получаващи венлафаксин 50 mg 3 пъти / ден. не е придружено от съществена промяна в качеството и темпото на изпълнение на набор от психометрични тестове.
По този начин наличните данни за ефективността на употребата на венлафаксин при пациенти с невропатични болкови синдроми, хронична болка, информация за поносимостта на лекарството ни позволяват да го препоръчаме за лечение на тази група пациенти.

литература
1. Алексеев В.В., Яхно Н.Н. Болка – в кн.: Болести на нервната система: Ръководство за лекари / Изд. Н.Н. Яхно и Д.Р. Щулман. М., Медицина 2001; 1:106-124.
2. Батишева Т.Т., Гусева М.Е., Камчатнов П.Р. и др. Резултати от изследване на ефикасността на велаксин (венлафаксин) при пациенти с подостра и хронична спондилогена дорсалгия. Списание по неврология и психиатрия. S.S. Корсаков. 2009 г.; 5:32-36.
3. Камчатнов П.Р. Използването на антидепресанти за лечение на пациенти със синдроми на хронична болка. Препоръки за лекари. М., Маркетингова машина. 2009 г., 28 стр
4. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Обща патология на болката. М. Медицина. 2004 г.; 144 стр.
5. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клинична неврология. В 3 т. - Москва: "Медицина", 2002.
6. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. Насоки на EFNS за фармакологично лечение на невропатична болка. European Journal of Neurology 2006, 13: 1153-1169
7. Briley M. Клиничен опит с антидепресанти с двойно действие при различни синдроми на хронична болка. Hum Psychopharmacol. 2004;19 Доп.1:S21-5.
8. Caldwell B., Aldington S., Shirtcliffe P., Beasley R. Риск от сърдечно-съдови събития и целекоксиб: систематичен преглед и мета-анализ. J. R. Soc. Мед. 2006 г.; 99:132-140.
9. Dobson R. Хроничната болка е лошо управлявана BMJ 2005;331:476.
10. Durand J.P., Alexandre J., Guillevin L., Goldwasser F. Клинична активност на венлафаксин и топирамат срещу индуцирана от оксалиплатин инвалидизираща постоянна невропатия. Противоракови лекарства. 2005 г.; 16(5):587-91.
11. Enggaard T., Klitgaard N., Gram L. et al. Специфичен ефект на венлафаксин върху единични и повтарящи се експериментални болезнени стимули при хора. Clin Pharmacol Ther. 2001 г.; 69(4):245-51.
12. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ и др. Алгоритъм за лечение на невропатична болка: предложение, основано на доказателства. Болка 2005;118:289-305.
13. Galvez R., Caballero J., Atero M. et al. Венлафаксин с удължено освобождаване за лечение на хронична болка. Серия от 50 случая. Actas Esp Psiquiatr. 2004 г.; 32(2):92-7.
14. Guldiken S., Guldiken B., Arikan E. Пълно облекчаване на болката при остра болезнена диабетна невропатия на бърз гликемичен контрол (инсулин неврит) с венлафаксин HCL. Diabetes Nutr Metab. 2004 г.; 17(4):247-249.
15. Гюлтекин Х, Ахмедов В. Роля на опиоидергичната система и азотния оксид в аналгетичния ефект на венлафаксин. Якугаку Заши. 2006;126(2):117-121.
16. Lang E., Hord A., Denson D. Венлафаксин хидрохлорид (Effexor) облекчава термичната хипералгезия при плъхове с експериментална мононевропатия. Болка. 1996;68(1):151-155.
17. Lithner F. Venlafaxine при лечение на тежка болезнена периферна диабетна невропатия. Diabetescare 2000; 23; 11:1710-1711.
18. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Доказателство за антихипералгетичен ефект на венлафаксин при невропатия, предизвикана от винкристин при плъхове. Brain Res. 2003 г.; 980(1):117-120.
19. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. Нови антидепресанти при лечението на невропатична болка. Преглед. Минерва анестезиол. 2002 г.; 68(3):105-114.
20. McGettigan P., Henry D. Сърдечносъдов риск и инхибиране на циклооксигеназата. Систематичен преглед на наблюдателните изследвания на селективни и неселективни инхибитори на циклооксигеназата. JAMA. 2006 г.; 296; 13:1-12.
21. O'Hanlon J. F., Robb H. W. Ефекти на Венлафаксин по време на шофиране, психомоторика и бдителност на здрави доброволци 15-дневни фиксирани и инкрементални режими на дозиране. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 18:212-221.
22. Rowbotham M., Goli V., Kunz NR, Lei D. Венлафаксин с удължено освобождаване при лечението на болезнена диабетна невропатия: двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Болка. 2004;110(3):697-706.
23. Rudolph R. L., Derivan A. T. Безопасността и поносимостта на венлафаксин хидрохлорид: Анализ на базата данни от клинични проучвания. Списание по клинична психофармакология. 1996; 16 (3 суппл 2): 54S-59S.
24. Saarto T., Wiffen P. Антидепресанти за невропатична болка. Cochrane Database Syst Rev. 2005 г.; (3): CD005454.
25. Шмадер К. Епидемиология и влияние върху качеството на живот на постхерпетична невралгия и болезнена диабетна невропатия. Clin. J. Pain 2002;18: 350-4.
26. Sindrup S. H, Bach F., Madsen C. et al. Венлафаксин срещу имипрамин при болезнена полиневропатия: рандомизирано, контролирано проучване. Неврология 2003;60:1284-1289.
27. Sumpton J., Moulin D. Лечение на невропатична болка с венлафаксин. Ан Фармакотер. 2001 г.; 35(5):557-559.
28. Tasmuth T., Hartel B., Kalso E. Venlafaxine при невропатична болка след лечение на рак на гърдата. Eur J Pain. 2002;6(1):17-24.
29. Тейлър К., Роуботам М. Венлафаксин хидрохлорид и хронична болка. запад. J. Med. 1996; 165(3): 147-148.
30. Troy S. M., Turner B. M. Фармакокинетична и фармакодинамична оценка на потенциалното лекарствено взаимодействие между венлафаксин и етанол. J. по клинична фармакология, 1997; 37:1073-1081.
31. Werhagen L, Budh CN, Hultling C, et al. Невропатична болка след травматично увреждане на гръбначния мозък - връзка с пола, нивото на гръбначния стълб, пълнотата и възрастта към момента на нараняването. Гръбначен мозък 2004;42:665-73.
32. Йълмаз М., Кадироглу А., Кара И., Дикичи С. Венлафаксин при лечението на болезнена периферна диабетна невропатия при пациент с уремия, подложен на хемодиализа. MedGenMed. 2002 г.; 4(3):23-28.
33. Yucel A, Ozyalcin S, Koknel Talu G. et al. Ефектът на венлафаксин върху текущата и експериментално индуцирана болка при пациенти с невропатична болка: двойно сляпо, плацебо контролирано проучване. Eur J Pain. 2005 г.; 9(4): 407-416.


За лечение на болкови синдроми са използвани антидепресанти, които включват предимно трицикличния антидепресант амитриптилин. За съжаление, употребата му при болкови синдроми е ограничена поради странични ефекти. В тази връзка вниманието на специалистите беше привлечено от лекарства от нови поколения, по-специално венлафаксин, който има по-благоприятен профил на безопасност. Този преглед обобщава клиничните и патофизиологичните данни относно употребата на това лекарство при различни болкови синдроми.

Използване на антидепресанти за хронична болка

Голямото депресивно разстройство и генерализираното тревожно разстройство често са придружени от синдроми на хронична болка. Примери за такива синдроми могат да бъдат болки в гърба, главоболие, болка в стомашно-чревния тракти болки в ставите. Освен това редица болкови синдроми, които не са свързани с депресивни и тревожни разстройства (диабетна и постхерпетична невралгия, болка при рак, фибромиалгия) представляват големи трудности при лечението.

Връзката между голямото депресивно разстройство и генерализираното тревожно разстройство с болка и неболкови соматични симптоми се отбелязва от клиницисти от дълго време. В едно международно проучване е показано, че при първоначалния преглед 69% от пациентите с тежко депресивно разстройство имат само соматични оплаквания и нямат нито един психопатологичен симптом. В друго проучване е доказано, че увеличаването на броя на физическите симптоми увеличава вероятността пациент да има депресивно или тревожно разстройство.

В допълнение към голямото депресивно и генерализирано тревожно разстройство, болката е едно от основните оплаквания при фибромиалгия, синдром на раздразнените черва, хронична тазова болка, мигрена, вулводиния, интерстициален цистит, симптом на темпоромандибуларната става. Някои изследователи предполагат, че разстройствата от афективния спектър като тежко депресивно разстройство, генерализирано тревожно разстройство, социална фобия, фибромиалгия, синдром на раздразнените черва и мигрена могат да споделят обща генетична предразположеност.

Точната причинно-следствена връзка между хроничната болка и депресията остава неизвестна, но са изведени следните хипотези: депресията предшества развитието на хронична болка; депресията е резултат от хронична болка; епизодите на депресия, настъпили преди появата на хронична болка, предразполагат към развитие на депресивни епизоди след появата на хронична болка; психологически фактори като неадаптивни стратегии за справяне допринасят за взаимодействието между депресията и хроничната болка; депресията и болката имат сходни характеристики, но са различни разстройства.

Многобройни проучвания показват, че антидепресантите с двойно действие (селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина - SSRIs и норепинефрин), използвани за лечение на депресия, също могат да бъдат ефективни при лечението на хронична болка. Лекарства с двойно действие, като трициклични антидепресанти (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация от серотонинергични и норадренергични антидепресанти, са показали, че са по-ефективни от антидепресантите, които действат предимно върху една невротрансмитерна система.

Така флуоксетин (поради преобладаващо повишаване на серотонина) и дезипрамин (поради преобладаващо повишаване на норадреналина) предизвикват по-бърз и по-добър терапевтичен ефект от монотерапията с дезипрамин. В друго проучване е доказано, че кломипрамин (антидепресант с двойно действие) причинява ремисия на депресията в 57-60% от случаите в сравнение с група пациенти, приемали моноаминергични антидепресанти - циталопрам или пароксетин (ремисия само при 22-28% от пациентите ). Мета-анализ на 25 двойно-слепи проучвания установи, че антидепресантите с двойно действие (кломипрамин и амитриптилин) са по-ефективни от моноаминергичните трициклични антидепресанти (имипрамин, дезипрамин) и селективните инхибитори на серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам).

Анализ на 8 клинични проучвания, изследващи ефикасността на венлафаксин в сравнение със селективни инхибитори на серотонина (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин), установи, че степента на ремисия след 8 седмици употреба на лекарството е значително по-висока в групата пациенти, лекувани с венлафаксин (45%) в сравнение с тези, които получават селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (35%) или плацебо (25%).

Двойното действие върху серотонина и норепинефрина води до по-изразен ефект при лечението на хронична болка. И серотонинът, и норепинефринът участват в контрола на болката чрез низходящи пътища на болката. Това обяснява защо повечето изследователи намират ползата от антидепресантите с двойно действиеза лечение на хронична болка. Точният механизъм на действие, чрез който антидепресантите предизвикват аналгетичен ефект, остава неизвестен. Антидепресантите с двоен механизъм на действие обаче имат по-дълъг аналгетичен ефект от антидепресантите, които действат само върху една от аминергичните системи.

Лечение с венлафаксин

Употребата на трициклични антидепресанти при болкови синдроми е ограничена поради множество странични ефекти, като седация, когнитивно увреждане, ортостатична хипотония, сърдечни аритмии, сухота в устата, запек, което се свързва с афинитета на трицикличните антидепресанти към мускариновите, неговите холинергични и а1-адренергични рецептори.

Венлафаксин, подобно на трицикличните антидепресанти, инхибира обратното захващане на серотонин и норадреналин, но има по-благоприятен профил на безопасност, тъй като няма афинитет към мускариновите, холинергичните, хистаминовите и a1-адренергичните рецептори. Доказано е, че венлафаксин е ефективен и безопасен при няколко животински модела, здрави доброволци и пациенти с различни болкови синдроми.

В проучване на E. Lang et al. употребата на венлафаксин доведе до намаляване на проявите на хипералгезия, причинена от хирургична компресия на седалищния нерв. Ефектът е установен както при профилактично приложение на венлафаксин (преди операция), така и при използване на венлафаксин след операция, т.е. след развитието на невропатично увреждане. В друго проучване еднократна доза венлафаксин няма ефект при нормални плъхове, докато при модели с хронична компресия на седалищния нерв е отбелязано повишаване на прага на болка. В проучвания с множество дози венлафаксин е доказано ефективен при здрави плъхове и плъхове с хронична компресия на седалищния нерв. Тези ефекти са инхибирани от α-метил-р-тирозин (инхибитор на синтеза на норепинефрин) и парахлорофенилаланин (инхибитор на синтеза на серотонин), но не и от налоксон (опиоиден антагонист), което показва специфичен механизъм на действие на венлафаксин, който не е свързан с опиоидни невротрансмитерни системи.

В проучване при плъхове с невропатия, предизвикана от винкристин, е оценен интегративен супраспинален болков отговор - вокализация в отговор на натиска на лапата и ноцицептивен предизвикан рефлекс на гръбначния С-фибри. Резултатите показват, че венлафаксин индуцира дозозависимо повишаване на прага на вокализация по време на теста за натиск с лапа и умерено, но зависимо от дозата потискане на предизвикания от С-фибри рефлекс. Следователно, както супраспиналните, така и спиналните механизми могат да бъдат включени в антихипералгетичния ефект на венлафаксин. При модели на едностранна мононевропатия при плъхове е показано, че венлафаксин в комбинация с трамадол повишава прага на болка в сравнение с венлафаксин самостоятелно, трамадол самостоятелно или плацебо. Тези факти могат да показват, че венлафаксин може да засили антиноцицептивните ефекти на опиоидите.

При друг модел за изследване на ефектите на венлафаксин е демонстриран дозозависим антиноцицептивен ефект при мишки след интраперитонеално приложение на лекарството. Индиректният рецепторен анализ показа, че венлафаксин повлиява подтиповете k-opioid и o-opioid рецептори, както и a2-адренергичните рецептори. Това проучване показва възможното участие на опиоидни системи с венлафаксин.

Аналгетичният ефект на венлафаксин при хора е проучен в група от 16 здрави доброволци в рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване. При пациенти, лекувани с венлафаксин, се наблюдава значително повишаване на праговете на болка след еднократна електрическа стимулация. По време на студения тест и теста за притискане на болка не са получени значителни промени в праговете на болка.

Проведени са и множество проучвания за ефикасността на венлафаксин при пациенти със синдроми на хронична болка. Освен това е проведено едногодишно отворено проучване за изследване на ефикасността и безопасността на венлафаксин при 197 пациенти, диагностицирани с тежко депресивно разстройство със или без болка. Лечението с трициклични антидепресанти, както и SSRI, е неуспешно при тези пациенти. Тежестта на депресията беше оценена с помощта на скалата на Хамилтън, а интензивността на болката беше оценена с помощта на визуално аналоговата скала (VAS). Пациентите приемаха продължителна форма на лекарството - венлафаксин-XR. Дозата на венлафаксин-XR се титрира на всеки 3 дни, със средна доза от 225 mg веднъж дневно. Използването на допълнителни антидепресанти и опиатно-опиоидни аналгетици не беше разрешено, но беше разрешено използването на инхибитори на циклооксигеназа-2 за краткотрайно облекчаване на болката. Пациентите в групата депресия+болка са имали следните видове болка: болка в гърба, постоперативна болка в тазобедрената става, остеоартрит, фибромиалгия, комплексен регионален болков синдром, регионална миофасциална болка, синдром на карпалния тунел, мигрена и болка, свързана с полиневропатия. След употребата на венлафаксин се наблюдава значително намаляване на броя на точките по скалата за депресия на Хамилтън както при пациенти с депресия, така и в групата пациенти "депресия + болка". Освен това пациентите в групата "депресия + болка" показват значително намаляване на нивото на болка според VAS. 11 пациенти бяха изключени от проучването поради странични ефекти като гадене, тревожност, възбуда, сексуална дисфункция.

Ретроспективен анализ на 5 двойно-слепи, плацебо рандомизирани проучвания за оценка на ефекта на венлафаксин върху различни симптоми, включително болка, е извършен при пациенти с генерализирано тревожно разстройство без депресия. Употребата на венлафаксин с удължено освобождаване води до значително по-голямо намаляване на симптомите на болка при пациенти с генерализирано тревожно разстройство след 8 седмици и след 6 месеца лечение в сравнение с плацебо.

Невропатичната болка е свързана с увреждане на собствената нервна система на централно (пост-инсулт, фантомна болка, тригеминална невралгия) и периферно ниво (диабетна полиневропатия, пост-херпетична невралгия). За разлика от ноцицептивната болка, невропатичната болка реагира слабо на аналгетици (включително опиоиди) и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Лекарствата от първа линия за повечето невропатични болкови синдроми са трицикличните антидепресанти (с изключение на тригеминалната невралгия, при която лекарството от първа линия е карбамазепин). За съжаление, честите странични ефекти ограничават широкото използване на трициклични антидепресанти.

Ефикасността на венлафаксин е проучена при диабетна невропатия, полиневропатия и невропатична болка, дължаща се на рак на гърдата.

Проучването с венлафаксин за болка при диабетна невропатия рандомизира 244 пациенти без депресия да получават венлафаксин-XR 75 mg/ден (81 пациенти), 150–225 mg/ден (82 пациенти) или плацебо (81 пациенти) за период до 6 седмици. . Пациентите, включени в проучването, са изпитвали ежедневна болка с умерена или тежка интензивност (измерена чрез VAS) в продължение на най-малко 3 месеца преди проучването. Пациенти, лекувани с венлафаксин-XR в доза от 150–225 mg/ден, демонстрират значително по-голямо намаляване на интензивността на болката до седмици 3–6 от лечението в сравнение с плацебо и до седмици 5–6 от лечението в сравнение с пациенти, получавали 75 mg/ден Най-изразеното подобрение се наблюдава на 6-та седмица от лечението. Този факт показва, че е необходим 6-седмичен курс на лечение, за да се оцени адекватно аналгетичната ефикасност на венлафаксин.

Най-честата нежелана реакция в това проучване е гадене, което се наблюдава при 5% от пациентите в групата на плацебо, 22% в групата на 75 mg венлафаксин и 10% от пациентите в групата на венлафаксин 150-225 mg. Процентите на отнемане поради нежелани реакции са съответно 4%, 7% и 10% в групата на плацебо, лекувана с венлафаксин 75 mg и 150–250 mg.

Рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо, тройно кръстосано проучване оценява ефикасността на венлафаксин, имипрамин и плацебо при пациенти с болезнена полиневропатия с продължителност най-малко 6 месеца. Дозата на венлафаксин се титрира до 112,5 mg два пъти дневно и имипрамин до 75 mg два пъти дневно. Ефикасността е оценена след 4 седмици лечение. Пациентите, които са получавали венлафаксин, показват значително подобрение в сравнение с плацебо (стр<0,001), достоверных различий в эффективности между группами венлафаксина и имипрамина не было. Частота таких побочных явлений, как сухость во рту и повышенная потливость встречались чаще в группе имипрамина, а усталость чаще встречалась в группе венлафаксина.

В 10-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване при пациенти с невропатична болка след лечение на рак на гърдата е използван венлафаксин 75 mg/ден. Имаше значително намаляване на интензивността на болката в групата на венлафаксин в сравнение с плацебо по вербална скала за оценка.

Редица открити проучвания и докладвани случаи на венлафаксин показват ефективността на това лекарство при различни видове болка. Проспективно, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване включва 150 пациенти с мигрена със и без аура (продължителност на заболяването от 1 до 4 години). Ефективността на венлафаксин, флуоксетин, сертралин и пароксетин е сравнена при профилактичното лечение на мигрена. Лечението продължава 3 месеца или повече. Значителен брой пациенти, лекувани с венлафаксин, съобщават за подобрение на състоянието си в сравнение с плацебо и други лекарства. Лечението е спряно преждевременно поради неспецифични странични ефекти при 2 пациенти от групата на венлафаксин.

Ретроспективен анализ на 97 пациенти с хронично тензионно главоболие (хронично тензионно главоболие, мигрена със и без аура, мигрена и комбинация от тензионно главоболие) с продължителност най-малко 2 години, лекувани с венлафаксин в доза от 75 mg 2 пъти дневно. 37% от пациентите, включени в анализа, отбелязват намаляване на броя на пристъпите, 45% не откриват никакви промени, а 18% от пациентите имат увеличение на броя на пристъпите на главоболие.

Ретроспективно, открито проучване на ефектите на венлафаксин-XR при лечението на мигрена и хронично главоболие от тензионен тип показа значително намаляване на броя на пристъпите на главоболие на месец при последното посещение в сравнение с началото на лечението и в двете групи . В групата с мигрена средният брой пристъпи на главоболие на месец намалява от 16,1 на 11,1. В групата с главоболие от тензионен тип средният брой епизоди на главоболие намалява от 24 на 15,2.

Н.В. Латишева и Е.Г. Филатов изследва ефекта на венлафаксин (Плива, Велафакс) при хронично ежедневно главоболие. Проучването включва 69 пациенти с хронично ежедневно главоболие и 30 пациенти с епизодична мигрена, както и 15 участници в контролната група. Проучването показа, че венлафаксин е ефективен и безопасен за намаляване на пристъпите на главоболие. Профилактичното лечение с велафакс води до изразено клинично подобрение на състоянието на пациентите, намаляване на употребата на аналгетици. Според авторите положителният ефект на лекарството може да бъде свързан с намаляване на тежестта на алодиния, което се потвърждава от нормализирането на прага на болката на R3 компонента на мигащия рефлекс, който отразява функционалното състояние на ствола. структури и спиналното ядро ​​на тригеминалния нерв, участващи в поддържането на централната сенсибилизация.

Венлафаксин също е ефективен при лечението на фибромиалгия. В проучване на M. Dwight et al. 60% от пациентите, диагностицирани с фибромиалгия, са имали коморбидни големи депресивни и генерализирани тревожни разстройства. Средната доза на венлафаксин е 167 mg/ден (в диапазона от 37,5 до 300 mg/ден). Резултатите са оценени с помощта на скалата за тревожност и депресия на Хамилтън, като се използва инвентаризация на болката на McGill и VAS. В резултат на лечението се наблюдава значително подобрение на изследваните показатели за ефективност. Най-често съобщаваните нежелани реакции са запек, сухота в устата, слабост, безсъние и гадене.

Хирургията при рак на гърдата често води до следоперативна невропатична болка. Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо проучване, в което участват 80 жени, претърпели частична или тотална мастектомия за рак на гърдата. Авторите оценяват ефекта на венлафаксин върху синдрома на болка след мастектомия. Лечението започва нощта преди операцията и продължава 2 седмици след операцията. Пациентите са получавали венлафаксин 75 mg/ден или плацебо. Прилагането на венлафаксин значително намалява честотата на болка след мастектомия в гръдния кош (28,7 срещу 8,7%; p=0,002), в аксилата (26,5 срещу 10%; p=0,01) и в ръката (22,5% срещу 8,7%; p =0,002) в сравнение с плацебо. Няма значителни разлики в следоперативната аналгезия, оток, фантомна болка или сензорни промени.

Заключение

Ноцицептивното импулсно предаване включва възходящите аферентни соматосензорни, спиноталамични пътища, които преминават през плочата на задния дорсален рог на гръбначния мозък. Тези ноцицептивни импулси се модулират чрез активиране на низходящи инхибиторни пътища, извлечени от периакведукталното сиво вещество на мозъка. И серотонинът, и норадреналинът участват в низходящите инхибиторни механизми и допринасят за промените в неврохимичното предаване в гръбначния мозък. Тези промени могат да улеснят освобождаването на вещество Р, невротрансмитер, който подобрява ноцицептивното предаване, както и да повлияе на ефектите на ендогенните ендорфини. Резултатите от горните проучвания подкрепят предположението, че аналгетичният ефект на антидепресантите е резултат от присъщите аналгетични свойства на антидепресантните молекули, а не индиректния ефект на антидепресантите върху болката чрез намаляване на депресията или обща седация.

Венлафаксин е инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин. Чрез техните механизми се осигурява облекчаване на невропатичната болка. Венлафаксин не се свързва с мускариновите холинергични, хистаминови и a1-адренергични рецептори, така че приложението му избягва много от нежеланите събития, които се развиват при употребата на трициклични антидепресанти.

Клиничните проучвания показват, че венлафаксин е добър вариант за лечение на пациенти със синдроми на хронична болка при голямо депресивно или генерализирано тревожно разстройство. Това е важно, тъй като повече от 40% от пациентите с тежко депресивно разстройство имат поне един болков симптом (главоболие, болки в гърба, стави, болки в крайниците или болки в стомашно-чревния тракт). Употребата на венлафаксин може да намали както нивото на депресия, така и тежестта на проявите на болка.

Венлафаксин-XR е показан за тежка депресия, генерализирана тревожност и социално тревожни разстройства в дози от 75 до 225 mg/ден. При някои пациенти ниските дози венлафаксин могат да бъдат ефективни. Лечението може да започне с 37,5 mg/ден с постепенно увеличаване на дозата за 4-7 дни до 75 mg/ден.

Проучванията показват, че аналгетичният ефект на венлафаксин се дължи на механизми, които не са свързани с депресия. В това отношение венлафаксин е ефективен и при болкови синдроми, които не са свързани с депресия и тревожност. Въпреки че индикациите за венлафаксин при хронична болка все още не са включени в листовката, наличните данни показват, че 75–225 mg/ден са ефективни при повечето болкови синдроми. Данните от рандомизирани, контролирани проучвания показват, че облекчаването на болката настъпва 1-2 седмици след началото на лечението. Въпреки това, някои пациенти се нуждаят от 6-седмичен курс на лечение, за да стане очевиден аналгетичният ефект на венлафаксин.

Най-честата странична реакция на венлафаксин, открита при лечението на болка, е гадене. Други нежелани реакции са възбуда, анорексия, запек, виене на свят, сухота в устата, главоболие, безсъние, сънливост, сексуална дисфункция и повръщане.

Венлафаксин понастоящем не е регистриран като индикация за "лечение на хронична болка". Необходими са допълнителни проучвания за изясняване на ефикасността, дозирането и безопасността на венлафаксин при различни болкови синдроми.

литература

  1. Латишева Н.В., Филатова Е.Г. Нов механизъм на хроничното главоболие: патогенетична хипотеза и нейното значение за терапията. Лекуващ лекар 2008 г.; 5:82-84.
  2. Adelman L.C., Adelman J.U., Von Seggern R., Mannix L.K. Венлафаксин с удължено освобождаване (XR) за профилактика на мигрена и главоболие от тензионен тип: ретроспективно проучване в клинични условия. Главоболие 2000 г.; 40:572-580.
  3. Андерсън И.М. SSRIs срещу трициклични антидепресанти при пациенти с депресия: мета-анализ на ефикасността и поносимостта. Депресивна тревожност 1998; 7:11-17.
  4. Ансари А. Ефикасността на по-новите антидепресанти при лечението на хронична болка: преглед на съвременната литература. Harvard Rev Psychiat 2000; 7:257-277.
  5. Barkin R.L., Fawcett J. Предизвикателствата за управление на хроничната болка: ролята на антидепресантите. Am J Ther 2000; 7:31-47.
  6. Bradley R.H., Barkin R.L., Jerome J. et al. Ефикасност на венлафаксин за дългосрочно лечение на хронична болка със свързано голямо депресивно разстройство. Am J Ther 2003 10: 318-323.
  7. Дейвис Дж.Л., Смит Р.Л. Болезнена периферна диабетна невропатия, лекувана с венлафаксин HCl капсули с удължено освобождаване. Diabetes Care 1999; 22: 1909-1910.
  8. Diamond S. Профил на ефикасност и безопасност на венлафаксин при хронично главоболие. Главоболие Q Curr Treat Res 1995; 6:212-214.
  9. Дуайт М.М., Арнолд Л.М., О'Брайън Х. и др. Открито клинично изпитване за лечение на фибромиалгия с венлафаксин. Психосоматика 1998; 39:14-17.
  10. Enggaard T.P., Klitgaard N.A., Gram L.F. et al. Специфичен ефект на венлафаксин върху единични и повтарящи се експериментални болезнени стимули при хора. Clin Pharmacol Ther 2001; 69:245-251.
  11. Ердемоглу А.К. Ефективност на венлафаксин при симптоматично лечение на диабетна невропатия. Ann Neurol 2002; 52: S64.
  12. Катпал Г.С. Роля на СИОЗС в лечението на мигрена. Главоболие Q Curr Treat Res 1998; 9:265-266.
  13. Kiayias J.A., Vlachou E.D., Lakka-Papadodima E. Venlafaxine HCl при лечението на болезнена периферна диабетна невропатия. Diabetes Care 2000; 23:699.
  14. Кирмайер Л. Дж., Робинс Дж. М., Дворкинд М., Яфе М. Дж. Соматизация и разпознаване на депресия и тревожност в първичната медицинска помощ. Am J Psychiat 1993; 150:734-741.
  15. Krishnan K.R., France R.D., Pelton S. et al. хронична болка и депресия. II. Симптоми на тревожност при пациенти с хронична болка в кръста и връзката им с подтиповете депресия. Болка 1985; 22:289-294.
  16. Krishnan K.R., France R.D., Pelton S. et al. хронична болка и депресия. I. Класификация на депресията при пациенти с хронична болка в кръста. Болка 1985; 22:279-287.
  17. Крьонке К., Прайс Р.К. Симптоми в обществото. Разпространение, класификация и психиатрична коморбидност. Arch Intern Med 1993; 153:2474-2480.
  18. Kunz N., Goli V., Entsuah R. et al. Лечение на болка при диабетна невропатична болка с удължено освобождаване на венлафаксин. Eur Neuropsychopharmaco 2000; 10:389-389.
  19. Lang E., Hord A.H., Denson D. Венлафаксин хидрохлорид (Effexor) облекчава термичната хипералгезия при плъхове с експериментална мононевропатия. Болка 1996; 68:151-155.
  20. Lithner F. Venlafaxine при лечение на тежка болезнена периферна диабетна невропатия. Diabetes Care 2000; 23:1710-1711.
  21. Линч М.Е. Антидепресантите като аналгетици: преглед на рандомизирани контролирани проучвания. J Psychiat Neurosci 2001; 26:30-36.
  22. Magni G. Използването на антидепресанти при лечението на хронична болка: преглед на настоящите доказателства. Наркотици 1991; 42:730-748.
  23. Marchand F., Alloui A., Chapuy E. et al. Доказателство за моноамин-медииран, независим от опиоиди, антихипералгетичен ефект на венлафаксин, нетрицикличен антидепресант, в модел на неврогенна болка при плъхове. Болка 2003; 103:229-235.
  24. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Доказателство за антихипералгетичен ефект на венлафаксин при невропатия, предизвикана от винкристин при плъхове. Brain Res 2003; 980:117-120.
  25. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. Ефекти на дезипрамин, амитриптилин и флуоксетин върху болка при диабетна невропатия. N Engl J Med 1992; 326: 1250-1256.
  26. Meoni P. Модел на подобряване на симптомите след лечение с венлафаксин XR при пациенти с генерализирано тревожно разстройство. J Clin Psychiat 2001; 62:888-893.
  27. Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Антидепресант биохимичен профил на новото лечение на болкови синдроми с венлафаксин. Biochem Pharmacol 1986; 35:4493-4497.
  28. Muth E.A., Moyer J.A., Haskins J.T. et al. Биохимични, неврофизиологични и поведенчески ефекти на Wy-45,233 и други идентифицирани метаболити на антидепресанта венлафаксин. Drug Dev Res 1991; 23:191-199.
  29. Насименто Е.Д. Профилактика на мигрена: отворено проучване с венлафаксин при 42 пациенти. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1998; 56:744-746.
  30. Nelson J.C., Mazure C.M., Bowers M.B., Jatlow P.I. Предварително открито проучване на комбинацията от флуоксетин и дезипрамин за бързо лечение на тежка депресия. Arch Gen Psychiat 1991; 48:303-307.
  31. Ohayon M., Schatzberg A. Използване на хронична болка за прогнозиране на депресивната заболеваемост в общата популация. Arch Gen Psychiat 2003; 60:39-47.
  32. Onghena P., Van Houdenhove B. Антидепресант-индуцирана аналгезия при хронична немалигнена болка: мета-анализ на 39 плацебо-контролирани проучвания. Болка 1992; 49:205-219.
  33. Pernia A., Mico J.A., Calderon E., Torres L.M. Венлафаксин за лечение на невропатична болка. J Pain Symptom Manage 2000; 19:408-410.
  34. Рубен С., Лури С., Делука П., Чарлз Г.С. Ефикасност на периоперативното приложение на венлафаксин XR за превенция на синдром на болка след мастектомия. Представено на 27-та среща на Американското дружество по регионална анестезия и медицина на болката, Чикаго, Илинойс, 2002 г.
  35. Рудолф Р.Л., Фейгер А.Д. Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано проучване на венлафаксин с удължено освобождаване (XR) веднъж дневно и флуоксетин за лечение на депресия. J Афективно разстройство 1999; 56:171-181.
  36. Schreiber S., Backer M.M., Pick C.G. Антиноцицептивният ефект на венлафаксин при мишки се медиира чрез опиоидни и адренергични механизми. Neurosci Lett 1999; 273:85-88.
  37. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M. et al. Международно изследване на връзката между соматичните симптоми и депресията. N Engl J Med 1999; 341: 1329-1335.
  38. Sindrup S.H., Bach F.W., Madsen C. et al. Венлафаксин срещу имипрамин при болезнена полиневропатия: рандомизирано, контролирано проучване. Неврология 2003; 60:1284-1289.
  39. Smith D., Dempster C., Glanville J. et al. Ефикасност и поносимост на венлафаксин в сравнение със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и други антидепресанти: мета-анализ. BrJ Psychiat 2002; 180:396-404.
  40. Songer D.A., Schulte H. Venlafaxine за лечение на хронична болка. Am J Psychiat 1996; 153:737.
  41. Съмптън Дж.Е., Мулен Д.Е. Лечение на невропатична болка с венлафаксин. Ann Pharmacother 2001; 35:557-559.
  42. Tasmuth T., Haertel B., Kalso E. Venlafaxine при невропатична болка след лечение на рак на гърдата. Eur J Pain London 2002; 6:17-24.
  43. Тейлър К., Роуботъм М.К. Венлафаксин хидрохлорид и хронична болка. Western J Med 1996; 165:147-148.
  44. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Степента на ремисия по време на лечение с венлафаксин или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин. BrJ Psychiat 2001; 178:234-241.
  45. Uyar M., Onal A., Dogru A., Soykan N. Антиноцицептивният ефект на комбинацията трамадол-венлафаксин върху прага на изтегляне на лапата при модел на невропатична болка при плъх. Методи Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25:361-365.
  46. Vestergaard P., Gram L.F., Kragh-Sorensen P. et al. Терапевтични потенциали на наскоро въведените антидепресанти: Датска университетска група антидепресанти. Psychopharmacol Ser 1993; 10:190-198.
  47. Willis W.D., Westlund K.N. Невроанатомия на системата за болка и на пътищата, които модулират болката. J Clin Neurophysiol 1997; 14:2-31.
  48. Wyeth Pharmaceuticals. Effexor XR (венлафаксин) листовка за опаковка Филаделфия, Пенсилвания, 2003 г.

статии

Лекар

Й. Левин, Е. Демина, Л. Доброволская, А. Остроумова

ДР. Камчатнов

Руски медицински журнал

Камчатнов П.Р., Радиш Б.Б., Кутенев А.В., Казаков А.Ю.

Руски медицински журнал

Мосолов С.Н.

Руски медицински журнал

A.B. Данилов, О.К. Раимкулова

За лечение на болкови синдроми са използвани антидепресанти, които включват предимно трицикличния антидепресант амитриптилин. За съжаление, употребата му при болкови синдроми е ограничена поради странични ефекти. В тази връзка вниманието на специалистите беше привлечено от лекарства от нови поколения, по-специално венлафаксин, който има по-благоприятен профил на безопасност. Този преглед обобщава клиничните и патофизиологичните данни относно употребата на това лекарство при различни болкови синдроми.

Използване на антидепресанти за хронична болка

Голямото депресивно разстройство и генерализираното тревожно разстройство често са придружени от синдроми на хронична болка. Примери за такива синдроми са болки в гърба, главоболие, стомашно-чревни болки и болки в ставите. Освен това редица болкови синдроми, които не са свързани с депресивни и тревожни разстройства (диабетна и постхерпетична невралгия, болка при рак, фибромиалгия) представляват големи трудности при лечението.

Връзката между голямото депресивно разстройство и генерализираното тревожно разстройство с болка и неболкови соматични симптоми се отбелязва от клиницисти от дълго време. В едно международно проучване е показано, че при първоначалния преглед 69% от пациентите с тежко депресивно разстройство имат само соматични оплаквания и нямат нито един психопатологичен симптом. В друго проучване е доказано, че увеличаването на броя на физическите симптоми увеличава вероятността пациент да има депресивно или тревожно разстройство.

В допълнение към голямото депресивно и генерализирано тревожно разстройство, болката е едно от основните оплаквания при фибромиалгия, синдром на раздразнените черва, хронична тазова болка, мигрена, вулводиния, интерстициален цистит, симптом на темпоромандибуларната става. Някои изследователи предполагат, че разстройствата от афективния спектър като тежко депресивно разстройство, генерализирано тревожно разстройство, социална фобия, фибромиалгия, синдром на раздразнените черва и мигрена могат да споделят обща генетична предразположеност.

Точната причинно-следствена връзка между хроничната болка и депресията остава неизвестна, но са изведени следните хипотези: депресията предшества развитието на хронична болка; депресията е резултат от хронична болка; епизодите на депресия, настъпили преди появата на хронична болка, предразполагат към развитие на депресивни епизоди след появата на хронична болка; психологически фактори като неадаптивни стратегии за справяне допринасят за взаимодействието между депресията и хроничната болка; депресията и болката имат сходни характеристики, но са различни разстройства.

Многобройни проучвания показват, че антидепресантите с двойно действие (селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина - SSRIs и норепинефрин), използвани за лечение на депресия, също могат да бъдат ефективни при лечението на хронична болка. Лекарства с двойно действие, като трициклични антидепресанти (амитриптилин, кломипрамин) и венлафаксин, или комбинация от серотонинергични и норадренергични антидепресанти, са показали, че са по-ефективни от антидепресантите, които действат предимно върху една невротрансмитерна система.

Така флуоксетин (поради преобладаващо повишаване на серотонина) и дезипрамин (поради преобладаващо повишаване на норадреналина) предизвикват по-бърз и по-добър терапевтичен ефект от монотерапията с дезипрамин. В друго проучване е доказано, че кломипрамин (антидепресант с двойно действие) причинява ремисия на депресията в 57-60% от случаите в сравнение с група пациенти, приемали моноаминергични антидепресанти - циталопрам или пароксетин (ремисия само при 22-28% от пациентите ). Мета-анализ на 25 двойно-слепи проучвания установи, че антидепресантите с двойно действие (кломипрамин и амитриптилин) са по-ефективни от моноаминергичните трициклични антидепресанти (имипрамин, дезипрамин) и селективните инхибитори на серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам).

Анализ на 8 клинични проучвания, изследващи ефикасността на венлафаксин в сравнение със селективни инхибитори на серотонина (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин), установи, че степента на ремисия след 8 седмици употреба на лекарството е значително по-висока в групата пациенти, лекувани с венлафаксин (45%) в сравнение с тези, които получават селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (35%) или плацебо (25%).

Двойното действие върху серотонина и норепинефрина води до по-изразен ефект при лечението на хронична болка. И серотонинът, и норепинефринът участват в контрола на болката чрез низходящи пътища на болката. Това обяснява защо повечето изследователи намират ползата от антидепресантите с двойно действие за лечение на хронична болка. Точният механизъм на действие, чрез който антидепресантите предизвикват аналгетичен ефект, остава неизвестен. Антидепресантите с двоен механизъм на действие обаче имат по-дълъг аналгетичен ефект от антидепресантите, които действат само върху една от аминергичните системи.

Лечение с венлафаксин

Употребата на трициклични антидепресанти при болкови синдроми е ограничена поради множество странични ефекти, като седация, когнитивно увреждане, ортостатична хипотония, сърдечни аритмии, сухота в устата, запек, което се свързва с афинитета на трицикличните антидепресанти към мускариновите, неговите холинергични и а1-адренергични рецептори.

Венлафаксин, подобно на трицикличните антидепресанти, инхибира обратното захващане на серотонин и норадреналин, но има по-благоприятен профил на безопасност, тъй като няма афинитет към мускариновите, холинергичните, хистаминовите и a1-адренергичните рецептори. Доказано е, че венлафаксин е ефективен и безопасен при няколко животински модела, здрави доброволци и пациенти с различни болкови синдроми.

В проучване на E. Lang et al. употребата на венлафаксин доведе до намаляване на проявите на хипералгезия, причинена от хирургична компресия на седалищния нерв. Ефектът е установен както при профилактично приложение на венлафаксин (преди операция), така и при използване на венлафаксин след операция, т.е. след развитието на невропатично увреждане. В друго проучване еднократна доза венлафаксин няма ефект при нормални плъхове, докато при модели с хронична компресия на седалищния нерв е отбелязано повишаване на прага на болка. В проучвания с множество дози венлафаксин е доказано ефективен при здрави плъхове и плъхове с хронична компресия на седалищния нерв. Тези ефекти са инхибирани от α-метил-р-тирозин (инхибитор на синтеза на норепинефрин) и парахлорофенилаланин (инхибитор на синтеза на серотонин), но не и от налоксон (опиоиден антагонист), което показва специфичен механизъм на действие на венлафаксин, който не е свързан с опиоидни невротрансмитерни системи.

В проучване при плъхове с невропатия, предизвикана от винкристин, е оценен интегративен супраспинален болков отговор - вокализация в отговор на натиска на лапата и ноцицептивен предизвикан рефлекс на гръбначния С-фибри. Резултатите показват, че венлафаксин индуцира дозозависимо повишаване на прага на вокализация по време на теста за натиск с лапа и умерено, но зависимо от дозата потискане на предизвикания от С-фибри рефлекс. Следователно, както супраспиналните, така и спиналните механизми могат да бъдат включени в антихипералгетичния ефект на венлафаксин. При модели на едностранна мононевропатия при плъхове е показано, че венлафаксин в комбинация с трамадол повишава прага на болка в сравнение с венлафаксин самостоятелно, трамадол самостоятелно или плацебо. Тези факти могат да показват, че венлафаксин може да засили антиноцицептивните ефекти на опиоидите.

При друг модел за изследване на ефектите на венлафаксин е демонстриран дозозависим антиноцицептивен ефект при мишки след интраперитонеално приложение на лекарството. Индиректният рецепторен анализ показа, че венлафаксин повлиява подтиповете k-opioid и o-opioid рецептори, както и a2-адренергичните рецептори. Това проучване показва възможното участие на опиоидни системи с венлафаксин.

Аналгетичният ефект на венлафаксин при хора е проучен в група от 16 здрави доброволци в рандомизирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване. При пациенти, лекувани с венлафаксин, се наблюдава значително повишаване на праговете на болка след еднократна електрическа стимулация. По време на студения тест и теста за притискане на болка не са получени значителни промени в праговете на болка.

Проведени са и множество проучвания за ефикасността на венлафаксин при пациенти със синдроми на хронична болка. Освен това е проведено едногодишно отворено проучване за изследване на ефикасността и безопасността на венлафаксин при 197 пациенти, диагностицирани с тежко депресивно разстройство със или без болка. Лечението с трициклични антидепресанти, както и SSRI, е неуспешно при тези пациенти. Тежестта на депресията беше оценена с помощта на скалата на Хамилтън, а интензивността на болката беше оценена с помощта на визуално аналоговата скала (VAS). Пациентите приемаха продължителна форма на лекарството - венлафаксин-XR. Дозата на венлафаксин-XR се титрира на всеки 3 дни, със средна доза от 225 mg веднъж дневно. Използването на допълнителни антидепресанти и опиатно-опиоидни аналгетици не беше разрешено, но беше разрешено използването на инхибитори на циклооксигеназа-2 за краткотрайно облекчаване на болката. Пациентите в групата депресия+болка са имали следните видове болка: болка в гърба, постоперативна болка в тазобедрената става, остеоартрит, фибромиалгия, комплексен регионален болков синдром, регионална миофасциална болка, синдром на карпалния тунел, мигрена и болка, свързана с полиневропатия. След употребата на венлафаксин се наблюдава значително намаляване на броя на точките по скалата за депресия на Хамилтън както при пациенти с депресия, така и в групата пациенти "депресия + болка". Освен това пациентите в групата "депресия + болка" показват значително намаляване на нивото на болка според VAS. 11 пациенти бяха изключени от проучването поради странични ефекти като гадене, тревожност, възбуда, сексуална дисфункция.

Ретроспективен анализ на 5 двойно-слепи, плацебо рандомизирани проучвания за оценка на ефекта на венлафаксин върху различни симптоми, включително болка, е извършен при пациенти с генерализирано тревожно разстройство без депресия. Употребата на венлафаксин с удължено освобождаване води до значително по-голямо намаляване на симптомите на болка при пациенти с генерализирано тревожно разстройство след 8 седмици и след 6 месеца лечение в сравнение с плацебо.

Невропатичната болка е свързана с увреждане на собствената нервна система на централно (пост-инсулт, фантомна болка, тригеминална невралгия) и периферно ниво (диабетна полиневропатия, пост-херпетична невралгия). За разлика от ноцицептивната болка, невропатичната болка реагира слабо на аналгетици (включително опиоиди) и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Лекарствата от първа линия за повечето невропатични болкови синдроми са трицикличните антидепресанти (с изключение на тригеминалната невралгия, при която лекарството от първа линия е карбамазепин). За съжаление, честите странични ефекти ограничават широкото използване на трициклични антидепресанти.

Ефикасността на венлафаксин е проучена при диабетна невропатия, полиневропатия и невропатична болка, дължаща се на рак на гърдата.

Проучването с венлафаксин за болка при диабетна невропатия рандомизира 244 пациенти без депресия да получават венлафаксин-XR 75 mg/ден (81 пациенти), 150–225 mg/ден (82 пациенти) или плацебо (81 пациенти) за период до 6 седмици. . Пациентите, включени в проучването, са изпитвали ежедневна болка с умерена или тежка интензивност (измерена чрез VAS) в продължение на най-малко 3 месеца преди проучването. Пациенти, лекувани с венлафаксин-XR в доза от 150–225 mg/ден, демонстрират значително по-голямо намаляване на интензивността на болката до седмици 3–6 от лечението в сравнение с плацебо и до седмици 5–6 от лечението в сравнение с пациенти, получавали 75 mg/ден Най-изразеното подобрение се наблюдава на 6-та седмица от лечението. Този факт показва, че е необходим 6-седмичен курс на лечение, за да се оцени адекватно аналгетичната ефикасност на венлафаксин.

Най-честата нежелана реакция в това проучване е гадене, което се наблюдава при 5% от пациентите в групата на плацебо, 22% в групата на 75 mg венлафаксин и 10% от пациентите в групата на венлафаксин 150-225 mg. Процентите на отнемане поради нежелани реакции са съответно 4%, 7% и 10% в групата на плацебо, лекувана с венлафаксин 75 mg и 150–250 mg.

Рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо, тройно кръстосано проучване оценява ефикасността на венлафаксин, имипрамин и плацебо при пациенти с болезнена полиневропатия с продължителност най-малко 6 месеца. Дозата на венлафаксин се титрира до 112,5 mg два пъти дневно и имипрамин до 75 mg два пъти дневно. Ефикасността е оценена след 4 седмици лечение. Пациентите, които са получавали венлафаксин, показват значително подобрение в сравнение с плацебо (стр<0,001), достоверных различий в эффективности между группами венлафаксина и имипрамина не было. Частота таких побочных явлений, как сухость во рту и повышенная потливость встречались чаще в группе имипрамина, а усталость чаще встречалась в группе венлафаксина.

В 10-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване при пациенти с невропатична болка след лечение на рак на гърдата е използван венлафаксин 75 mg/ден. Имаше значително намаляване на интензивността на болката в групата на венлафаксин в сравнение с плацебо по вербална скала за оценка.

Редица открити проучвания и докладвани случаи на венлафаксин показват ефективността на това лекарство при различни видове болка. Проспективно, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване включва 150 пациенти с мигрена със и без аура (продължителност на заболяването от 1 до 4 години). Ефективността на венлафаксин, флуоксетин, сертралин и пароксетин е сравнена при профилактичното лечение на мигрена. Лечението продължава 3 месеца или повече. Значителен брой пациенти, лекувани с венлафаксин, съобщават за подобрение на състоянието си в сравнение с плацебо и други лекарства. Лечението е спряно преждевременно поради неспецифични странични ефекти при 2 пациенти от групата на венлафаксин.

Ретроспективен анализ на 97 пациенти с хронично тензионно главоболие (хронично тензионно главоболие, мигрена със и без аура, мигрена и комбинация от тензионно главоболие) с продължителност най-малко 2 години, лекувани с венлафаксин в доза от 75 mg 2 пъти дневно. 37% от пациентите, включени в анализа, отбелязват намаляване на броя на пристъпите, 45% не откриват никакви промени, а 18% от пациентите имат увеличение на броя на пристъпите на главоболие.

Ретроспективно, открито проучване на ефектите на венлафаксин-XR при лечението на мигрена и хронично главоболие от тензионен тип показа значително намаляване на броя на пристъпите на главоболие на месец при последното посещение в сравнение с началото на лечението и в двете групи . В групата с мигрена средният брой пристъпи на главоболие на месец намалява от 16,1 на 11,1. В групата с главоболие от тензионен тип средният брой епизоди на главоболие намалява от 24 на 15,2.

Н.В. Латишева и Е.Г. Филатов изследва ефекта на венлафаксин (Плива, Велафакс) при хронично ежедневно главоболие. Проучването включва 69 пациенти с хронично ежедневно главоболие и 30 пациенти с епизодична мигрена, както и 15 участници в контролната група. Проучването показа, че венлафаксин е ефективен и безопасен за намаляване на пристъпите на главоболие. Профилактичното лечение с велафакс води до изразено клинично подобрение на състоянието на пациентите, намаляване на употребата на аналгетици. Според авторите положителният ефект на лекарството може да бъде свързан с намаляване на тежестта на алодиния, което се потвърждава от нормализирането на прага на болката на R3 компонента на мигащия рефлекс, който отразява функционалното състояние на ствола. структури и спиналното ядро ​​на тригеминалния нерв, участващи в поддържането на централната сенсибилизация.

Венлафаксин също е ефективен при лечението на фибромиалгия. В проучване на M. Dwight et al. 60% от пациентите, диагностицирани с фибромиалгия, са имали коморбидни големи депресивни и генерализирани тревожни разстройства. Средната доза на венлафаксин е 167 mg/ден (в диапазона от 37,5 до 300 mg/ден). Резултатите са оценени с помощта на скалата за тревожност и депресия на Хамилтън, като се използва инвентаризация на болката на McGill и VAS. В резултат на лечението се наблюдава значително подобрение на изследваните показатели за ефективност. Най-често съобщаваните нежелани реакции са запек, сухота в устата, слабост, безсъние и гадене.

Хирургията при рак на гърдата често води до следоперативна невропатична болка. Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо проучване, в което участват 80 жени, претърпели частична или тотална мастектомия за рак на гърдата. Авторите оценяват ефекта на венлафаксин върху синдрома на болка след мастектомия. Лечението започва нощта преди операцията и продължава 2 седмици след операцията. Пациентите са получавали венлафаксин 75 mg/ден или плацебо. Прилагането на венлафаксин значително намалява честотата на болка след мастектомия в гръдния кош (28,7 срещу 8,7%; p=0,002), в аксилата (26,5 срещу 10%; p=0,01) и в ръката (22,5% срещу 8,7%; p =0,002) в сравнение с плацебо. Няма значителни разлики в следоперативната аналгезия, оток, фантомна болка или сензорни промени.

Заключение

Ноцицептивното импулсно предаване включва възходящите аферентни соматосензорни, спиноталамични пътища, които преминават през плочата на задния дорсален рог на гръбначния мозък. Тези ноцицептивни импулси се модулират чрез активиране на низходящи инхибиторни пътища, извлечени от периакведукталното сиво вещество на мозъка. И серотонинът, и норадреналинът участват в низходящите инхибиторни механизми и допринасят за промените в неврохимичното предаване в гръбначния мозък. Тези промени могат да улеснят освобождаването на вещество Р, невротрансмитер, който подобрява ноцицептивното предаване, както и да повлияе на ефектите на ендогенните ендорфини. Резултатите от горните проучвания подкрепят предположението, че аналгетичният ефект на антидепресантите е резултат от присъщите аналгетични свойства на антидепресантните молекули, а не индиректния ефект на антидепресантите върху болката чрез намаляване на депресията или обща седация.

Венлафаксин е инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин. Чрез техните механизми се осигурява облекчаване на невропатичната болка. Венлафаксин не се свързва с мускариновите холинергични, хистаминови и a1-адренергични рецептори, така че приложението му избягва много от нежеланите събития, които се развиват при употребата на трициклични антидепресанти.

Клиничните проучвания показват, че венлафаксин е добър вариант за лечение на пациенти със синдроми на хронична болка при голямо депресивно или генерализирано тревожно разстройство. Това е важно, тъй като повече от 40% от пациентите с тежко депресивно разстройство имат поне един болков симптом (главоболие, болки в гърба, стави, болки в крайниците или болки в стомашно-чревния тракт). Употребата на венлафаксин може да намали както нивото на депресия, така и тежестта на проявите на болка.

Венлафаксин-XR е показан за тежка депресия, генерализирана тревожност и социално тревожни разстройства в дози от 75 до 225 mg/ден. При някои пациенти ниските дози венлафаксин могат да бъдат ефективни. Лечението може да започне с 37,5 mg/ден с постепенно увеличаване на дозата за 4-7 дни до 75 mg/ден.

Проучванията показват, че аналгетичният ефект на венлафаксин се дължи на механизми, които не са свързани с депресия. В това отношение венлафаксин е ефективен и при болкови синдроми, които не са свързани с депресия и тревожност. Въпреки че индикациите за венлафаксин при хронична болка все още не са включени в листовката, наличните данни показват, че 75–225 mg/ден са ефективни при повечето болкови синдроми. Данните от рандомизирани, контролирани проучвания показват, че облекчаването на болката настъпва 1-2 седмици след началото на лечението. Въпреки това, някои пациенти се нуждаят от 6-седмичен курс на лечение, за да стане очевиден аналгетичният ефект на венлафаксин.

Най-честата странична реакция на венлафаксин, открита при лечението на болка, е гадене. Други нежелани реакции са възбуда, анорексия, запек, виене на свят, сухота в устата, главоболие, безсъние, сънливост, сексуална дисфункция и повръщане.

Венлафаксин понастоящем не е регистриран като индикация за "лечение на хронична болка". Необходими са допълнителни проучвания за изясняване на ефикасността, дозирането и безопасността на венлафаксин при различни болкови синдроми.

литература

  1. Латишева Н.В., Филатова Е.Г. Нов механизъм на хроничното главоболие: патогенетична хипотеза и нейното значение за терапията. Лекуващ лекар 2008 г.; 5:82-84.
  2. Adelman L.C., Adelman J.U., Von Seggern R., Mannix L.K. Венлафаксин с удължено освобождаване (XR) за профилактика на мигрена и главоболие от тензионен тип: ретроспективно проучване в клинични условия. Главоболие 2000 г.; 40:572-580.
  3. Андерсън И.М. SSRIs срещу трициклични антидепресанти при пациенти с депресия: мета-анализ на ефикасността и поносимостта. Депресивна тревожност 1998; 7:11-17.
  4. Ансари А. Ефикасността на по-новите антидепресанти при лечението на хронична болка: преглед на съвременната литература. Harvard Rev Psychiat 2000; 7:257-277.
  5. Barkin R.L., Fawcett J. Предизвикателствата за управление на хроничната болка: ролята на антидепресантите. Am J Ther 2000; 7:31-47.
  6. Bradley R.H., Barkin R.L., Jerome J. et al. Ефикасност на венлафаксин за дългосрочно лечение на хронична болка със свързано голямо депресивно разстройство. Am J Ther 2003 10: 318-323.
  7. Дейвис Дж.Л., Смит Р.Л. Болезнена периферна диабетна невропатия, лекувана с венлафаксин HCl капсули с удължено освобождаване. Diabetes Care 1999; 22: 1909-1910.
  8. Diamond S. Профил на ефикасност и безопасност на венлафаксин при хронично главоболие. Главоболие Q Curr Treat Res 1995; 6:212-214.
  9. Дуайт М.М., Арнолд Л.М., О'Брайън Х. и др. Открито клинично изпитване за лечение на фибромиалгия с венлафаксин. Психосоматика 1998; 39:14-17.
  10. Enggaard T.P., Klitgaard N.A., Gram L.F. et al. Специфичен ефект на венлафаксин върху единични и повтарящи се експериментални болезнени стимули при хора. Clin Pharmacol Ther 2001; 69:245-251.
  11. Ердемоглу А.К. Ефективност на венлафаксин при симптоматично лечение на диабетна невропатия. Ann Neurol 2002; 52: S64.
  12. Катпал Г.С. Роля на СИОЗС в лечението на мигрена. Главоболие Q Curr Treat Res 1998; 9:265-266.
  13. Kiayias J.A., Vlachou E.D., Lakka-Papadodima E. Venlafaxine HCl при лечението на болезнена периферна диабетна невропатия. Diabetes Care 2000; 23:699.
  14. Кирмайер Л. Дж., Робинс Дж. М., Дворкинд М., Яфе М. Дж. Соматизация и разпознаване на депресия и тревожност в първичната медицинска помощ. Am J Psychiat 1993; 150:734-741.
  15. Krishnan K.R., France R.D., Pelton S. et al. хронична болка и депресия. II. Симптоми на тревожност при пациенти с хронична болка в кръста и връзката им с подтиповете депресия. Болка 1985; 22:289-294.
  16. Krishnan K.R., France R.D., Pelton S. et al. хронична болка и депресия. I. Класификация на депресията при пациенти с хронична болка в кръста. Болка 1985; 22:279-287.
  17. Крьонке К., Прайс Р.К. Симптоми в обществото. Разпространение, класификация и психиатрична коморбидност. Arch Intern Med 1993; 153:2474-2480.
  18. Kunz N., Goli V., Entsuah R. et al. Лечение на болка при диабетна невропатична болка с удължено освобождаване на венлафаксин. Eur Neuropsychopharmaco 2000; 10:389-389.
  19. Lang E., Hord A.H., Denson D. Венлафаксин хидрохлорид (Effexor) облекчава термичната хипералгезия при плъхове с експериментална мононевропатия. Болка 1996; 68:151-155.
  20. Lithner F. Venlafaxine при лечение на тежка болезнена периферна диабетна невропатия. Diabetes Care 2000; 23:1710-1711.
  21. Линч М.Е. Антидепресантите като аналгетици: преглед на рандомизирани контролирани проучвания. J Psychiat Neurosci 2001; 26:30-36.
  22. Magni G. Използването на антидепресанти при лечението на хронична болка: преглед на настоящите доказателства. Наркотици 1991; 42:730-748.
  23. Marchand F., Alloui A., Chapuy E. et al. Доказателство за моноамин-медииран, независим от опиоиди, антихипералгетичен ефект на венлафаксин, нетрицикличен антидепресант, в модел на неврогенна болка при плъхове. Болка 2003; 103:229-235.
  24. Marchand F., Alloui A., Pelissier T. et al. Доказателство за антихипералгетичен ефект на венлафаксин при невропатия, предизвикана от винкристин при плъхове. Brain Res 2003; 980:117-120.
  25. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. Ефекти на дезипрамин, амитриптилин и флуоксетин върху болка при диабетна невропатия. N Engl J Med 1992; 326: 1250-1256.
  26. Meoni P. Модел на подобряване на симптомите след лечение с венлафаксин XR при пациенти с генерализирано тревожно разстройство. J Clin Psychiat 2001; 62:888-893.
  27. Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Антидепресант биохимичен профил на новото лечение на болкови синдроми с венлафаксин. Biochem Pharmacol 1986; 35:4493-4497.
  28. Muth E.A., Moyer J.A., Haskins J.T. et al. Биохимични, неврофизиологични и поведенчески ефекти на Wy-45,233 и други идентифицирани метаболити на антидепресанта венлафаксин. Drug Dev Res 1991; 23:191-199.
  29. Насименто Е.Д. Профилактика на мигрена: отворено проучване с венлафаксин при 42 пациенти. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1998; 56:744-746.
  30. Nelson J.C., Mazure C.M., Bowers M.B., Jatlow P.I. Предварително открито проучване на комбинацията от флуоксетин и дезипрамин за бързо лечение на тежка депресия. Arch Gen Psychiat 1991; 48:303-307.
  31. Ohayon M., Schatzberg A. Използване на хронична болка за прогнозиране на депресивната заболеваемост в общата популация. Arch Gen Psychiat 2003; 60:39-47.
  32. Onghena P., Van Houdenhove B. Антидепресант-индуцирана аналгезия при хронична немалигнена болка: мета-анализ на 39 плацебо-контролирани проучвания. Болка 1992; 49:205-219.
  33. Pernia A., Mico J.A., Calderon E., Torres L.M. Венлафаксин за лечение на невропатична болка. J Pain Symptom Manage 2000; 19:408-410.
  34. Рубен С., Лури С., Делука П., Чарлз Г.С. Ефикасност на периоперативното приложение на венлафаксин XR за превенция на синдром на болка след мастектомия. Представено на 27-та среща на Американското дружество по регионална анестезия и медицина на болката, Чикаго, Илинойс, 2002 г.
  35. Рудолф Р.Л., Фейгер А.Д. Двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано проучване на венлафаксин с удължено освобождаване (XR) веднъж дневно и флуоксетин за лечение на депресия. J Афективно разстройство 1999; 56:171-181.
  36. Schreiber S., Backer M.M., Pick C.G. Антиноцицептивният ефект на венлафаксин при мишки се медиира чрез опиоидни и адренергични механизми. Neurosci Lett 1999; 273:85-88.
  37. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M. et al. Международно изследване на връзката между соматичните симптоми и депресията. N Engl J Med 1999; 341: 1329-1335.
  38. Sindrup S.H., Bach F.W., Madsen C. et al. Венлафаксин срещу имипрамин при болезнена полиневропатия: рандомизирано, контролирано проучване. Неврология 2003; 60:1284-1289.
  39. Smith D., Dempster C., Glanville J. et al. Ефикасност и поносимост на венлафаксин в сравнение със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и други антидепресанти: мета-анализ. BrJ Psychiat 2002; 180:396-404.
  40. Songer D.A., Schulte H. Venlafaxine за лечение на хронична болка. Am J Psychiat 1996; 153:737.
  41. Съмптън Дж.Е., Мулен Д.Е. Лечение на невропатична болка с венлафаксин. Ann Pharmacother 2001; 35:557-559.
  42. Tasmuth T., Haertel B., Kalso E. Venlafaxine при невропатична болка след лечение на рак на гърдата. Eur J Pain London 2002; 6:17-24.
  43. Тейлър К., Роуботъм М.К. Венлафаксин хидрохлорид и хронична болка. Western J Med 1996; 165:147-148.
  44. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Степента на ремисия по време на лечение с венлафаксин или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин. BrJ Psychiat 2001; 178:234-241.
  45. Uyar M., Onal A., Dogru A., Soykan N. Антиноцицептивният ефект на комбинацията трамадол-венлафаксин върху прага на изтегляне на лапата при модел на невропатична болка при плъх. Методи Find Exp Clin Pharmacol 2003; 25:361-365.
  46. Vestergaard P., Gram L.F., Kragh-Sorensen P. et al. Терапевтични потенциали на наскоро въведените антидепресанти: Датска университетска група антидепресанти. Psychopharmacol Ser 1993; 10:190-198.
  47. Willis W.D., Westlund K.N. Невроанатомия на системата за болка и на пътищата, които модулират болката. J Clin Neurophysiol 1997; 14:2-31.
  48. Wyeth Pharmaceuticals. Effexor XR (венлафаксин) листовка за опаковка Филаделфия, Пенсилвания, 2003 г.