ГЛАВА 15. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

ГЛАВА 15. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

В широком смысле диуретиками называют ЛС, которые увеличивают образование мочи, однако значимый мочегонный эффект отмечают только при уменьшении реабсорбции натрия. Диуретики вызывают натрийурез, влияя на клетки нефрона или изменяя состав первичной мочи.

История терапии отёчного синдрома началась с препаратов наперстянки, описанных Т. Уитерингом в 1785 г. Увеличение диуреза под влиянием препаратов ртути послужили обоснованием для использования в XIX в. каломели в качестве мочегонного средства. В начале XX в. с целью увеличения диуреза стали применять производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Открытие первой группы антибактериальных препаратов (сульфаниламидов) послужило началом разработки почти всех современных диуретических ЛС. При использовании сульфаниламидов было отмечено развитие ацидоза. Благодаря изучению этого эффекта удалось целенаправленно создать первый диуретик - ацетазоламид. Путём химической модификации бензилсульфаниламида были получены сначала тиазидные, а затем петлевые диуретики. В 60-70-е годы прошлого столетия были созданы прямые и непрямые антагонисты альдостерона.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют несколько классификаций диуретиков: по механизму действия, по скорости наступления и продолжительности мочегонного эффекта, по выраженности воздействия на экскрецию воды и солей, по влиянию на кислотно-основное состояние. Практически значимой считают классификацию, основанную на механизме действия препаратов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Осмотические диуретики.

Ингибиторы транспорта ионов натрия, калия и хлора (петлевые диуретики).

Ингибиторы транспорта ионов натрия и хлора (тиазидные и тиазидоподобные диуретики).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы, 2 - осмотические диуретики, 3 - ингибиторы Na+-K+-2Cl - транспорта (петлевые диуретики), 4 - ингибиторы Na+-Cl - транспорта (тиазиды и тиазидоподобные диуретики), 5 - калийсберегающие диуретики. Реабсорбция натрия падает по мере прохождения фильтрата по нефрону. Наиболее сильный натрийурез достигается при проксимальной блокаде реабсорбции натрия, но это приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в дистальных отделах.

Данные о влиянии диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведены в табл. 15-1.

К этой группе диуретиков относят ацетазоламид, блокирующий карбоангидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток проксимального канальца. В этом отделе нефрона реабсорбция натрия происходит двумя путями: пассивная реабсорбция ионов клетками эпителия и активный обмен на ионы водорода (последний связан с обменом бикарбоната). Бикарбонат, присутствующий в первичной моче, в просвете нефрона вместе с ионами водорода образует угольную кислоту, которая под влиянием карбоангидразы разлагается на воду и углекис-

15.1. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Таблица 15-1 . Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

лый газ. Углекислый газ проникает в клетки эпителия, где под действием карбоангидразы происходит обратная реакция. При этом бикарбонат секретируется в кровь, а ионы водорода активно переносятся в просвет нефрона в обмен на ионы натрия. Из-за повышения содержания натрия увеличивается осмотическое давление в клетке, вследствие чего происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части нефрона в петлю Хенле поступает уже только 25-30% первичного фильтрата мочи.

В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение бикарбоната и натрия, а также рН мочи (до 8). Из-за снижения образования ионов водорода уменьшается активность транспорта ионов натрия в обмен на ионы водорода, поэтому реабсорбция натрия падает, осмотический градиент уменьшается и диффузия воды и ионов хлора снижается. При увеличении концентраций натрия и хлора в фильтрате возрастает дистальная реабсорбция этих ионов. При этом повышенная реабсорбция натрия в дистальном канальце приводит к росту электрохимического градиента мембраны клеток, что способствует активной экскреции калия. Необходимо отметить, что в результате применения диуретиков этой группы реабсорбция бикарбоната почти полностью прекращается, но благодаря независимым от карбоангидразы механизмам около 60-70% ионов гидрокарбаната всасывается из фильтрата в дистальных отделах. Экскреция натрия возрастает всего на 5%, магния и кальция - не меняется, а фосфатов - увеличивается из-за неизвестных механизмов.

Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинномозговой жидкости. Препарат также обладает противосудорожной активностью (механизм действия не уточнён).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ацетазоламида представлена в табл. 15-2.

В качестве диуретика ацетазоламид для монотерапии не используют. При сердечной недостаточности препарат можно применять в сочетании с петлевыми диуретиками для увеличения выделения мочи (метод последовательной блокады нефрона) или для коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. В офтальмологии ацетазоламид назначают при глаукоме. Как вспомогательное средство препарат используют при эпилепсии. ЛС эффективно также для профилактики острой высотной болезни, поскольку развивающийся при приёме ацетазоламида ацидоз способствует восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии.

Режим дозирования ацетазоламида представлен в табл. 15-3.

Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показатели диуретических лекарственных средств

Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретических лекарственных средств

* Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

** Диуретическое действие.

*** Снижение внутриглазного давления.

К побочным эффектам данной группы диуретиков относят парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипокалиемия, гиперурикемия, лекарственная лихорадка, кожная сыпь, угнетение костного мозга, почечные колики с образованием камней (редко). При циррозе печени из-за снижения выведения ионов аммония возможно развитие энцефалопатии. В щелочной среде мочи отмечают преципитацию солей фосфата кальция с формированием камней. При тяжёлых формах хронической обструктивной болезни лёгких из-за возможности усиления ацидоза препарат противопоказан.

15.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия маннитола и мочевины заключается в повышении осмотического давления крови, увеличении почечного кровотока и осмолярности фильтрата, уменьшении реабсорбции воды и ионов натрия в проксимальном канальце, нисходящей части петли Хенле и собирательных трубочках.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы диуретиков представлена выше (см. табл. 15-2). Препараты не всасываются из ЖКТ, поэтому их назначают только внутривенно.

Показания к применению и режим дозирования

Осмотические диуретики в неврологии и нейрохирургии применяют для уменьшения отёка мозга, в офтальмологии - при остром приступе глаукомы. Данную группу диуретиков можно однократно использовать при острой почечной недостаточности вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоурической фазы в неолигоурическую. При отсутствии эффекта повторно вводить диуретики не следует. Режим дозирования препаратов приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты и противопоказания

При назначении мочевины возможно развитие флебитов. При сердечной недостаточности из-за начального увеличения объёма циркулирующей крови возможно повышение давления наполнения левого желудочка с усилением застоя в малом круге кровообращения (вплоть до развития отёка лёгких).

15.3. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ, КАЛИЯ И ХЛОРА (ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К данной группе диуретиков относят фуросемид, торасемид и этакриновую кислоту, которые действуют в восходящей части петли Хенле.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пассивная диффузия воды в нисходящей части петли Хенле возможна только при наличии осмотического градиента между интерстициальной тканью почек и первичной мочой. Подобный градиент появляется благодаря реабсорбции натрия из толстого сегмента восходящей части петли Хенле в интерстициальную ткань. Давление поступающей в восходящую часть петли воды превышает давление в интерстиции, поэтому в тонком сегменте натрий пассивно диффундирует по градиенту в интерстициальную ткань. В толстом сегменте начинается активная реабсорбция хлора (вместе с натрием и калием). Стенки восходящей части петли Хенле непроницаемы для воды. Большая часть калия, реабсорбированного вместе с натрием и хлором, возвращается обратно в просвет нефрона. Пройдя петлю Хенле, объём первичной мочи уменьшается на 5-10%, причём жидкость становится гипоосмолярной по отношению к плазме крови.

Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию хлора (следовательно, натрия и калия) в толстом сегменте восходящей части петли Хенле (см. табл. 15-1). В результате осмолярность интерстициальной ткани снижается и диффузия воды из нисходящей части петли Хенле уменьшается. Эта группа мочегонных препаратов вызывает сильный натрийурез (до 25% профильтрованного натрия).

Из-за увеличенного количества ионов натрия, поступающего в дистальные отделы нефрона, растёт экскреция ионов калия и водорода. В настоящее время не существует чёткого объяснения некоторому повышению потери магния и кальция с мочой под влиянием фуросемида.

Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связано с наличием в молекуле препарата сульфаниламидной группы. Этот эффект отмечают при назначении ЛС только в больших дозах, и он проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КОС в крови развиваются из-за повышенной экскреции ионов водорода (появляется метаболический алкалоз).

При назначении диуретиков этой группы происходят улучшение почечной перфузии и перераспределение почечного кровотока. Этот эффект объясняют активацией калликреин-кининовой системы и, возможно, повышением синтеза простагландинов, косвенным подтверждением чего служит уменьшение диуретического эффекта при

сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез простагландинов. Ингибиторы транспорта натрия, калия и хлора эффективны при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин.

При длительном использовании петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Фуросемид непосредственно снижает тонус вен, что особенно чётко отмечают при его внутривенном введении. Венодилатирующее действие наступает раньше, чем развивается диуретический эффект, что связывают со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в результате чего увеличивается продукция предсердного натрийуретического фактора (пептида с вазодилатирующими свойствами).

Фуросемид слабо влияет на рН мочи. Препарат эффективен при ацидозе и алкалозе первичной мочи, а также его мочегонное действие не зависит от КОС в крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика петлевых диуретиков приведена выше (см. табл. 15-2). Эффективность препаратов зависит от многих факторов, в том числе от фармакокинетических особенностей ЛС. Считают, что диуретики следует принимать натощак. Однако в исследованиях обнаружено, что при приёме пищи замедляется, но не снижается абсорбция препарата, поэтому биодоступность ЛС не изменяется. Мочегонный эффект, тем не менее, разовьётся быстрее и будет более выражен при приёме диуретиков натощак, поскольку большее количество препарата достигнет нефрона за единицу времени, однако общее количество выделенной мочи будет одинаковым. В отношении фуросемида, как наиболее часто используемого препарата, следует помнить о том, что существуют значительные различия в абсорции (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических форм ЛС. Из-за этого обстоятельства можно сделать неправильный вывод о наличии у пациента рефрактерности к принимаемому внутрь препарату. Между тем, при переходе на иную торговую марку фуросемида (или этакриновую кислоту) часто наблюдают необходимый эффект.

Поскольку препараты имеют короткий период полувыведения, показан дробный приём суточной дозы, однако вечерний приём диуретиков в большинстве случаев бывает невозможен, поэтому ЛС данной группы назначают однократно. Иногда при тяжёлой сердечной недостаточности с усилением симптомов заболевания ночью пациенты принимают 35% суточной дозы препарата днём.

Петлевые диуретики в значительной степени связаны с белками плазмы крови и не проходят в первичную мочу через клубочковый фильтр, поэтому эти препараты достигают места действия путём сек-

реции в просвет нефрона в проксимальном канальце. При почечной недостаточности из-за накопления органических кислот, которые секретируют те же транспортные системы, что и петлевые диуретики, снижается мочегонный эффект последних.

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению этой группы диуретиков служат артериальная гипертензия, гипертонический криз, острая (отёк лёгких и кардиогенный шок) и хроническая сердечная недостаточность, отёч- ный синдром при циррозе печени, гиперкальциемия, гиперкалиемия, острая и хроническая почечная недостаточность, форсированный диурез при интоксикациях. Режим дозирования петлевых диуретиков представлен выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

К побочным эффектам петлевых диуретиков относят гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемию, диспепсию, кожную сыпь, острую гиповолемию (при внутривенном введении), ототоксичность (при внутривенном введении или назначении высоких доз). Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Побочные эффекты зависят не от дозы препарата, а от величины и скорости мочегонного эффекта.

При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролитного баланса. Это особенно важно при терапии состояний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, генез которых не вполне ясен из-за сложности дифференциальной диагностики или неотложности ситуации. Например, введение диуретика при выраженной одышке, обусловленной не диагностированным экссудативным или констриктивным перикардитом, может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии следует оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения.

Скопление жидкости в плевральной или перикардиальной полостях.

Местные причины симптомов застоя (тромбофлебит при отёке ног).

Противопоказания

Противопоказаниями к назначению петлевых диуретиков служат аллергические реакции на сульфаниламиды (для фуросемида), ану-

рия при острой почечной недостаточности при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата и гипонатриемия. По концентрации натрия в плазме крови нельзя судить о содержании данного элемента в организме. Например, при гиперволемии (сердечная недостаточность с вовлечением обоих кругов кровообращения, анасарка при циррозе печени) возможна гипонатриемия разведения, которую не считают противопоказанием к назначению петлевых диуретиков. Гипонатриемии, развивающейся под влиянием диуретиков, обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия.

15.4. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ И КАЛИЯ (ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К этой группе ЛС относят гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада реабсорбции натрия и хлора в дистальных канальцах нефрона, где происходит активная реабсорбция натрия и хлора, а ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона по электрохимическому градиенту. Осмолярность фильтрата при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен кальция.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подразделяют по химическому строению молекулы, в основе которой лежит сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазидные диуретики - аналоги бензотиадиазина, а тиазидоподобных диуретики - различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазидные диуретики вызывают умеренный натрийурез, поскольку большая часть натрия (до 90%) реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона. Повышенное содержание ионов натрия в фильтрате приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в собирательных трубочках и росту секреции калия в просвет нефрона. Только тиазидные (но не тиазидоподобные) диуретики слабо ингибируют карбоангидразу, поэтому при их назначении усиливается выведение фосфатов и бикарбоната. При назначении тиазидных диуретиков повышается экскреция магния и снижается выведение кальция благодаря увеличению реабсорбции последнего. При длительном применении препаратов растёт концентрация мочевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы снижается при падении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при

величине этого показателя менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно, их эффективность, уменьшается при щелочной реакции мочи.

К экстраренальным эффектам тиазидных диуретиков относят релаксируюшее действие на мышечные волокна резистивных сосудов и гипергликемию. Причины подобных изменений не ясны, но предполагают, что препараты активируют калиевые каналы, в результате чего клетка гиперполяризуется. В мышечных волокнах артериол при гиперполяризации уменьшается поступление кальция внутрь клетки и, следовательно, развивается миорелаксация, а в β-клетках поджелудочной железы происходит снижение секреции инсулина. Имеются данные о том, что «диабетогенный» эффект тиазидных диуретиков обусловлен гипокалиемией. Тиазидные диуретики также вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы ЛС приведена выше (см. табл. 15-2). Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Препараты данной группы имеют различия в периодах полувыведения.

Показания к применению и режим дозирования

К показаниям для применения тиазидных диуретиков относят артериальную гипертензию, хроническую сердечную недостаточность, кальциевый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования данной группы ЛС указан выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма тиазидных диуретиков возможно развитие следующих побочных эффектов: гипокалиемия, гиперурикемия, диспепсия, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, повышенные слабость и утомляемость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некротические васкулиты (редко). Как и в случае петлевых диуретиков, наиболее серьёзными побочными эффектами считают нарушения водно-электролитного баланса.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций относят пациентов, принимающих антиаритмические препараты I и III классов, а также сердечные гликозиды, так как возможная гипокалиемия может спровоцировать развитие опасных для жизни желудочковых нарушений ритма.

15.5. АНТАГОНИСТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

К антагонистам минералокортикоидных рецепторов относят спиронолактон и канреноат калия*. В настоящее время проводят клинические испытания нового препарата эплеренона.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Особенностью собирательных канальцев, где действуют препараты данной группы, служит раздельный транспорт воды и ионов. Реабсорбция воды в данном отделе нефрона находится под контролем антидиуретического гормона, а ионов натрия - альдостерона. Входящий в клетку по особым каналам натрий вызывает деполяризацию мембраны, что сопровождается появлением электрохимического градиента, и ионы калия и водорода пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. В основном потеря калия с мочой (40- 80 мэкв/сут) обусловлена именно процессом секреции данного иона в собирательных трубочках. Учитывая, что в этом отделе нефрона ионы калия не реабсорбируются, источником внутриклеточного калия служит K+, Na+-зависимая АТФаза, которая обменивает натрий клетки на калий из интерстициальной ткани. Ионы хлора проникают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.

В клетках эпителия нефрона альдостерон связывается с минералокортикоидными рецепторами. Образовавшийся комплекс взаимодействует с ДНК, благодаря чему повышается синтез альдостерон-стимулированных белков. Эти белки активируют натриевые каналы и способствуют формированию новых каналов, поэтому натрий начинает активно реабсорбироваться, наружный заряд мембраны снижается, электрохимический трансмембранный градиент увеличивается и ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона связываются с альдостероновыми рецепторами и нарушают дальнейшие этапы описанной выше цепи.

Под влиянием антагонистов альдостерона секреция калия, магния и кальция падает. Выраженность данного эффекта зависит от содержания альдостерона.

К внепочечным эффектам спиронолактона относят подавление альдостерон-стимулированного фиброза в миокарде.

Фармакокинетика

Фармакокинетика антагонистов минералокортикоидных рецепторов указана выше (см. табл. 15-2). Действие спиронолактона и канреноата калия обусловлено одним активным метаболитом - канреноном. Канреонат калия вводят только внутривенно, а спиронолактон назначают внутрь. Последний практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень в канренон, который, собственно, и отвечает за антиминералокортикоидную активность спиронолактона. Оставшаяся часть препарата подвергается энтерогепатической циркуляции.

Показания к применению и режим дозирования

Спиронолактон, предложенный в качестве мочегонного ЛС, не вызывающего гипокалиемии, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, не заменил тиазидные и петлевые диуретики вследствие недостаточной эффективности. Длительное время препарат широко назначали при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако после широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов АПФ, также способствующих сохранению калия в организме, применение спиронолактона было ограничено. Повторно широко препарат стали назначать в конце 90-х годов прошлого века, когда было доказано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) способствует увеличению продолжительности жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спиронолактон остаётся препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.

Режим дозирования препарата приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма антагонистов минералокортикоидных рецепторов возможны следующие побочные эффекты: гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции, тошнота, рвота, диарея, гастрит, язва желудка.

Противопоказания

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов противопоказаны при гиперкалиемии. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.6. ИНГИБИТОРЫ ПОЧЕЧНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НАТРИЕВЫХ

КАНАЛОВ (НЕПРЯМЫЕ АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

В эту группу диуретических ЛС входят триамтерен и амилорид, блокирующие натриевые каналы в дистальной части дистальных канальцев и собирательных трубочках.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы, снижают реабсорбцию натрия, вследствие чего транспорт ионов калия и водорода в просвет нефрона падает. Препараты способствуют уменьшению экскреции магния и кальция. Выраженность калийсберегающего действия амилорида и триамтерена не зависит от концентрации альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов приведена выше (см. табл. 15-2). В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, который выводится почками.

Показание к применению и режим дозирования

Основная цель назначения триамтерена и амилорида - профилактика гипокалиемии при использовании петлевых и тиазидных диуретиков. По этой причине ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов в качестве монотерапии не применяют. Разработан ряд комбинированных препаратов, например фуросемид + спиронолактон, гидрохлортиазид + амилорид, гидрохлортиазид + триамтерен.

Режим дозирования препаратов этой группы диуретиков приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

Выделяют следующие побочные эффекты ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов: гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, мегалобластная анемия (триамтерен), интерстициальный нефрит (триамтерен).

Противопоказания

Противопоказанием для назначения данной группы диуретиков служит гиперкалиемия. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.7. ВЫБОР ДИУРЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - наиболее эффективные препараты при артериальной гипертензии, несмотря на менее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Отчасти это можно объяснить тем, что реабсорбция натрия при назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков нарушается в течение более длительного времени по сравнению с петлевыми мочегонными ЛС. Не исключено и прямое вазодилатирующее действие. Все тиазидные диуретики в одинаковой степени эффективны при терапии повышенного АД, поэтому проводить замену препарата в пределах данной группы не имеет смысла. Индапамид в меньшей степени повышает концентрацию триглицеридов и холестерина в плазме крови. Петлевые диуретики обычно используют при сопутствующей сердечной или почечной недостаточности.

При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от тяжести симптомов застоя. На начальных стадиях достаточно применения тиазидных диуретиков. Мочегонный эффект возрастает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах от 12,5 до 100 мг/сут), поэтому эти мочегонные ЛС называют диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики добавляют при неэффективности тиазидных. В случае тяжёлой сердечной недостаточности терапию сразу начинают с фуросемида или этакриновой кислоты. Мочегонные ЛС - препараты симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования зависит от клинической картины заболевания (признаков застоя в малом и/или большом кругах кровообращения) и может быть достаточно гибким, например, препарат можно назначать через сутки или 2 раза в неделю. Иногда пациент ежедневно принимает тиазидный препарат, к которому регулярно (например, 1 раз в неделю) добавляют петлевой диуретик. Петлевые мочегонные ЛС эффективны в широком диапазоне доз. Например, фуросемид можно применять в дозе 20-1000 мг/сут, поэтому петлевые мочегонные называют диуретиками с «высоким потолком действия».

При острой сердечной недостаточности (отёк лёгких) вводят только петлевые диуретики и только внутривенно. Уменьшение одышки отмечают через 10-15 мин (венодилатирующее действие), а мочегонный эффект развивается через 30-40 мин. Замедленное развитие клинических эффектов или прогрессирование симптоматики служат показанием к повторному введению препаратов, обычно в двойной дозе.

При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделяют этап активной диуретической терапии, проводимой для выведения избытка жидкости, и этап поддерживающей диуретической терапии, цель которой заключается в сохранении достигнутого водного баланса. У больных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного назначения петлевых диуретиков. Доза зависит от трёх факторов: предшествующего приёма диуретиков (фармакологический анамнез), состояния функций почек и значения систолического АД. Кратность введения мочегонных ЛС определяют исходя из величины диуреза и динамики клинического состояния пациента после первой дозы. В менее тяжёлых ситуациях возможно ведение больного с приёмом диуретиков внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу мочегонных ЛС уменьшают, а адекватность выбранной дозы проверяют по изменению массы тела.

Спиронолактон показан всем пациентам с тяжёлыми формами сердечной недостаточности, поскольку он положительно влияет на прогноз заболевания для жизни. Спиронолактон рекомендуют назначать при состоянии декомпенсации кровообращения, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома, так как при сниженном сердечном выбросе страдает печёночный метаболизм и скорость распада альдостерона снижается. Таким образом, гиперальдостеронизм обусловлен не только активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и нарушенным метаболизмом альдостерона. При умеренной сердечной недостаточности спиронолактон можно использовать для коррекции гипокалиемии на фоне приёма тиазидных и петлевых диуретиков, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или доза последних недостаточна.

Основными патогенетическими факторами формирования асцита при циррозе печени служат повышенное гидростатическое давление в системе портальной вены, снижение онкотического давления плазмы крови, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие уменьшения ОЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Спиронолактон при данном заболевании считают препаратом выбора. Препарат начинает действовать через 3-5 сут, поэтому титрование дозы проводят именно с учётом этого интервала. Петлевые диуретики добавляют к спиронолактону при неэффективности последнего и нормализации содержания альбумина в плазме крови. При назначении фуросемида без спиронолактона адекватный диурез отмечают только у 50% пациентов.

15.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Артериальная гипертензия

При монотерапии артериальной гипертензии тиазидными диуретиками гипотензивный эффект развивается медленно, иногда через 2-3 мес. Титрование дозы препарата следует проводить с учётом данной особенности. При добавлении тиазидных диуретиков к уже проводимому лечению возможен чрезмерный гипотензивный эффект уже в первые дни, поэтому обычно вначале назначают минимальные дозы. При превышении средней терапевтической дозы препаратов риск развития основных побочных эффектов тиазидов (повышение концентрации триглицеридов и холестерина в крови, гипокалиемия, гиперурикемия) возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный гипотензивный эффект. Гипокалиемия появляется, по разным данным, у 5-60% больных. В большинстве случаев содержание калия снижается на 0,1-0,6 мг/дл. Гипокалиемия - дозозависимый побочный эффект, обычно возникающий в течение первого месяца терапии, однако в некоторых случаях снижение концентрации калия в крови может появиться в любое время, поэтому у всех пациентов следует проводить периодический контроль содержания калия в крови (1 раз в 3-4 мес).

Декомпенсация сердечной недостаточности

Цель терапии на этапе активной диуретической терапии - устранение избыточного объёма жидкости для облегчения состояния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации состояния больного лечение проводят для поддержания эуволемического состояния. Купирование отёчного синдрома не считают критерием перехода одной фазы в другую, поскольку у пациента сохраняются так называемые «скрытые» отёки, объём которых варьирует от 2 до 4 л. Поддерживающую диуретическую терапию следует начинать только после достижения больным массы тела, которая была до декомпенсации болезни. Другой частой ошибкой служит расценивание внутривенной терапии диуретиками как фазы активного диуреза, а перевод пациента на при- ём мочегонных препаратов внутрь в этом случае считают началом поддерживающей терапии.

Эффективность терапии контролируют по динамике симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в лёгких, периферические отёки, степень набухания шейных вен) и массы тела больного. На этом этапе суточное снижение массы тела должно составлять 0,5-1,5 кг, поскольку более высокий темп чреват развитием побочных эффектов. Контроль диуреза считают менее точной методикой оценки лечения,

так как в этом случае не учитывают образования эндогенной воды, а также может быть затруднён подсчёт принятой воды, в том числе полученной с пищей. Кроме того, возможны ошибки в определении объёма выделенной мочи. Как правило, не учитывают потерю воды с дыханием, которая составляет 300-400 мл/сут, а при частоте дыхания более 26 в минуту это значение удваивается.

Для безопасности терапии осуществляют измерение АД и пульса в положении лежа и в ортостатическом положении. Снижение систолическогго АД более чем на 15 мм рт.ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаками гиповолемии.

Анализы крови при декомпенсации рекомендуют проводить каждые 3-4 сут. В первую очередь исследуют содержание калия, креатинина и мочевины в крови. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается, и реабсорбция мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики данного состояния рассчитывают соотношение мочевина/креатинин (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель превышает 20. Данные изменения бывают самым ранним и наиболее точным признаком чрезмерной скорости диуреза, когда клинических проявлений снижения ОЦК ещё нет. При тяжёлом состоянии умеренное (двукратное) повышение концентрации мочевины в крови допустимо при условии стабильности АД, однако при дальнейшем росте содержания этого вещества в крови необходимо снижать скорость диуреза. Уровень гематокрита и концентрация гемоглобина в крови не имеют значения в мониторинге терапии диуретиками. Нередко у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностью отмечают повышение содержания мочевины и креатинина в крови при поступлении в стационар, что может быть неверно истолковано как проявление патологии почек. Данные нарушения обусловлены снижением сердечного выброса и перфузии почек (ложная гиповолемия), что сопровождается компенсаторным повышением реабсорбции мочевины для увеличения осмоляльности плазмы крови. При низком почечном кровотоке фильтрация нарушается, и концентрация креатинина в плазме крови растёт. При терапии (в том числе диуретиками) увеличивается сердечный выброс и кровоснабжение почек и происходит нормализация этих лабораторных показателей.

При активной диуретической терапии возможно формирование так называемой ранней рефрактерности. Это состояние, характеризующееся быстрым снижением мочегонного эффекта, отмечают, как правило, у тяжёлых пациентов. В основе ранней рефрактерности лежит снижение почечного кровотока, развивающееся при назначении высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании с уменьшением осмолярности плазмы крови вследствие потери ионов натрия

приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению содержания антидиуретического гормона в крови. В результате реабсорбция натрия возрастает, а выведение воды уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы мочегонного препарата или добавлением диуретика другого класса, блокирующего реабсорцию натрия на другом участке нефрона. Данный подход получил название «метод последовательной блокады нефрона». Обычно к петлевым диуретикам добавляют тиазидные. Возможна комбинация ЛС с использованием спиронолактона и/или ацетазоламида. Поздняя рефрактерность формируется на этапе поддерживающей терапии, и её причина заключается в гипертрофии клеток дистальных канальцев нефрона под влиянием альдостерона и, следовательно, в повышенной реабсорбции натрия. Подходы к лечению такие же, как при ранней рефрактерности.

Необходимо подчеркнуть, что на любом этапе лечения целый ряд факторов может привести к снижению эффективности диуретической терапии. Основными из них считают несоблюдение режима малосолевой диеты, гипонатриемию и гипокалиемию, применение НПВС.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени

Цель терапии отёчно-асцитического синдрома при циррозе печени заключается в ежедневном снижении массы тела на 0,5-1,5 кг в сутки. Более агрессивный подход сопряжен с риском гиповолемии, так как обратная реабсорбция асцитической жидкости происходит медленно (около 700 мл/сут). При наличии периферических отёков снижение массы тела может быть больше (до 2 кг в сутки). Другой важный показатель эффективности лечения - объём живота (по нему можно прямо оценить уменьшение асцита). Необходимо точно измерять данный показатель, т.е. накладывать измерительную ленту на одном и том же уровне.

Следует также проводить мониторинг содержания калия в плазме крови, так как наиболее частый побочный эффект спиронолактона - гиперкалиемия (антиальдостероновое действие). Гипонатриемия чаще появляется при использовании петлевых диуретиков (для коррекции нарушения данные препараты временно отменяют). Диагностику преренальной азотемии проводят по вышеуказанным принципам. В каждом случае следует оценить пользу от агрессивного назначения диуретиков и риск осложнений (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Энцефалопатия - частое осложнение гиповолемии, при котором существует риск развития коматозного состояния, и по этой причине обязательно осуществляют мониторинг концентрации мочевины и креатинина в крови.

15.9. ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ПРИ ГИПОКАЛИЕМИИ

Контроль концентрации калия в плазме крови - обязательный компонент оценки безопасности диуретической терапии. В организме 98% калия содержится внутри клеток и только 2% - вне клеток, поэтому содержание данного элемента в плазме крови служит довольно грубым ориентиром всех запасов калия в организме. Доказано, что при снижении концентрации калия в плазме крови на 1 ммоль/л (например, с 5 до 4 ммоль/л) возникает дефицит данного элемента в 100-200 мэкв, а при падении содержания калия в крови с 3 ммоль/л до 2 ммоль/л нехватка составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения дефицита:

мэкв = мг молекулярная масса элемента (молекулярная масса калия составляет 39).

Например, в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия (для сравнения, в 100 г кураги содержится около 25 мэкв данного элемента). Рекомендуют ограничивать суточное количество калия, вводимого с заместительной целью, 100-150 мэкв, а скорость инфузии при внутривенном введении не должна составлять более 40 мэкв/ч.

К данной группе мочегонных средств относят: фуросемид , этакриновая кислота , буметонид , пиретанид , торасемид .

ФАРМАКОДИНАМИКА

Названные диуретики начинают оказывать свое действие только после их попадания в первичную мочу путем секреции в проксимальных канальцах; поскольку секреторная активность нефронов у новорожденных и детей возникает медленнее, чем у более старших детей и взрослых. Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности, повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации, что способствует усилению мочегонного эффекта.
Кроме того, данная группа диуретиков за счет прямой блокады сульфигдрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. В этом же отделе нефрона препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция.
Препараты усиливают выделение из организма солей и воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу. Последняя принимает участие в обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петли Генле на апикальной мембране.
Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.
Фармакологические эффекты : увеличение диуреза; понижение тонуса сосудов (в основном вен), уменьшение преднагрузки на сердце; повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации; увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Препараты вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) или принимают внутрь утром натощак. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, биоусвоение составляет 60-70%. В крови петлевые диуретики связываются с белками более чем на 95%. Биотрансформация осуществляется в печени за счет образования парных соединений с глюкуроновой кислотой. Экскретируются препараты почками путем фильтрации и канальцевой секреции (75%) и частично печенью с желчью. При острой и хронической почечной недостатончости почечный клиренс данных диуретиков уменьшается, но возрастает их выведение кишечником. Период полуэлиминации из крови колеблется от 30 до 90 минут. Кратность назначения 1 (2) раза в сутки.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Петлевые мочегонные можно комбинировать с другими диуретиками (например, с триамтереном или амилоридом; есть готовые комбинации - Фрусемен etc.); с антигипертензивными средствами; с препаратами для лечения сердечной недостаточности.
Препараты данной группы нельзя одновременно назначать с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных реакций), а также с нестероидными противовоспалительными средствами первого поколения (фармакодинамический антагонизм). При взаимодействии с лекарственными средствами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые антикоагулянты, клофибрат и другие), происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и ослабление их эффектов.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Артериальная гипертензия , ортостатические явления .
2. Обезвоживание организма ("высушивающий эффект") может привести к сгущению крови и тромбозу.
3. Гипонатриемия в суточной моче, которая примерно равна суточному потреблению натрия может приводить к поражению центральной нервной системы. Она сопровождается следующими симптомами: головной болью, головокружением, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, слабостью, появлением характерного "вкуса медной пуговицы" во рту etc.
При уровне натрия менее 110 мМ/л усугубляется набухание клеток, в том числе в WYC? что проявляется дезориентацией, сонливостью, психической "загруженностью", в острых тяжелых случаях следует аритмия, миоклонус, судороги и кома.
Важно подчеркнуть, что быстрая коррекция гипонатриемии (как, впрочем, и гипернатриемии) недопустима (!). Она вызывает поражение миелина с последующей вакуолинизацией аксонов при относительной сохраненности осевых цилиндров. Чаще развивается центральный миелиноз варолиевого моста, который рентгенологически напоминает нарушения, обнаруживаемые при рассеянном склерозе, деменции, энцефалите (снижение плотности ткани моста), однако без перивентрикулярных поражений. Максимально интенсивно коррекцию дезионии по натрию следует проводить гипертоническими натрийсодержащими растворами из расчета 12 ммоль/л/сут.
4. Гипокалиемия сопровождается следующими симптомами: слабостью, усталостью, депрессией, безразличием к окружающему, анорексией, запором, тошнотой, рвотой, парестезией, судорогами икроножных мышц, полиурией, мышечной слабостью, рабдомиолизом, метаболическим алкалозом, нарушением сердечной деятельности - атриальные и вентрикулярные экстрасистолы и повышение чувствительности к сердечным гликозидам (на ЭКГ: снижение интервала S-T, инверсия волны T, появление U-волны, реже - расширение комплекса QRST).
5. Гипомагнезиемия и гипокальциемия сопровождаются следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, депрессией, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида).
6. Гипохлоремический алкалоз возникает только при длительном применении, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно устраняет недостаток калия в организме). Гипохлоремический алкалоз может привести к печеночной коме.
7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца (диуретики конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы) и уменьшения объема мочи. Появляется опасность артралгий, хронической нефропатии, ятрогенной подагры. К применению урикозурических (пробенецида, сульфинпиразона) и урикодепрессивных (аллопуринола) средств следует прибегать только в тех случаях, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин и 7,5 мг/100 мл у женщин.
8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как петлевые диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлении глюкозурии мочегонные средства следует отменить.
9. Фуросемидзависимая почка - результат длительного применения петлевых диуретиков.
10. Ототоксичность . Важно отметить, что при комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, а также при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая патология органов слуха.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Петлевые диуретики используют для ликвидации острой и хронической сердечной недостаточности . При хронической сердечной недостаточности предпочтение отдают препаратам с пролонгированным действием - пиретаниду и торасемиду. Эти же препараты чаще применяют у больных с гипертонической болезнью . При гипертоническом кризе назначают фуросемид или этакриновую кислоту.
Препараты эффективны при отеке легких и мозга любого генеза . При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с названным гормоном за его рецепторы.
Мочегонные данной группы эффективны при острой и хронической почечной недостаточности . Причем препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности (!). Они эффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин (в норме этот показатель составляет 120-130 мл/мин), что отмечают при выраженной сердечной и почечной недостаточности. Однако при нефритической и нефротической формах острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому их вводят в большей дозе.
Отравления диализабельными ядами с малым объемом распределения являются показанием для использования петлевых диуретиков, даже в случае поражения сердечной мышцы.
Наконец, эти препараты вводят при эссенциальной гиперкальциемии и при гиперкальциемии , возникшей на фоне передозировки витамина Д .
Следует отметить, что этакриновая кислота, в отличие от других петлевых диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру. К числу таких препаратов относят и пероральные антидиабетические, и противоинфекционные сульфаниламидные средства.

Мочегонные лекарственные препараты специфически влияют на функцию почек и ускоряют процесс выведения из организма мочи.

Механизм действия большинства диуретиков, особенно, если это калийсберегающие диуретики, основан на способности подавлять обратное всасывание в почках, точнее в почечных канальцах, электролитов.

Увеличение количества выделяемых электролитов происходит одновременно с выделением определенного объема жидкости.

Первый диуретик появился в 19 веке, когда был открыт препарат ртути, широко применяемый для лечения сифилиса. Но по отношению к этому заболеванию препарат не проявил эффективности, зато было замечено его сильное мочегонное действие.

Через некоторое время ртутный препарат был заменен на менее токсичное вещество.

Вскоре модификация строения диуретиков привела к образованию очень мощных мочегонных лекарственных средств, у которых есть своя классификация.

Для чего нужны диуретики

Препараты мочегонного действия чаще всего применяют чтобы:

• при сердечнососудистой недостаточности;
• при отеках;
• обеспечить вывод мочи при нарушениях функции почек;
• снизить высокое артериальное давление;
• при отравлении вывести токсины.

Надо отметить, что лучше всего справляются диуретики при гипертонии и сердечной недостаточности.
Высокая отечность может являться следствием различных сердечных заболеваний, патологий мочевыделительной и сосудистой системы. Эти болезни связаны с задержкой в организме натрия. Препараты диуретического действия выводят избыточное накопление этого вещества и таким образом уменьшают отечность.

При высоком артериальном давлении излишек натрия влияет на мышечный тонус сосудов, которые начинают сужаться и сокращаться. Используемые в качестве гипотензивных средств мочегонные препараты вымывают натрий из организма и способствуют расширению сосудов, что, в свою очередь, снижает артериальное давление.

При отравлении некоторую часть токсинов выводят почки. Для ускорения этого процесса и применяют диуретики. В клинической медицине этот способ получил название «форсированный диурез».

Сначала пациентам внутривенно вводят большое количество растворов, после этого используют высокоэффективное мочегонное средство, моментально выводящее из организма жидкость, а вместе с нею и токсины.

Мочегонные препараты и их классификация

Для разных заболеваний предусмотрены специфические мочегонные препараты, имеющие различный механизм действия.

Классификация:

1. Препараты, которые влияют на работу эпителия почечных канальце, список: Триамтерен Амилорид, Этакриновая кислота, Торасемид, Буметамид, Флуросемид, Индапамид, Клопамид, Метолазон, Хлорталидон, Метиклотиазид, Бендрофлуметиозид, Циклометиазид, Гидрохлоротиазид.
2. Осмотические диуретики: Монитол.
3. Калийсберегающие диуретики: Верошпирон (Спиронолактон) относится к антагонистам минералокортикоидных рецепторов.

Классификация диуретиков по эффективности вымывания натрия из организма:

• Малоэффективные - выводят 5 % натрия.
• Средней эффективности - выводят 10% натрия.
• Высокоэффективные - выводят более 15 % натрия.

Механизм действия мочегонных препаратов

Механизм действия диуретиков можно изучать на примере их фармакодинамических эффектов. Например, снижение артериального давления обусловлено двумя системами:

1. Снижение концентрации натрия.
2. Непосредственное действие на сосуды.

Таким образом, артериальную гипертензию можно купировать уменьшением объема жидкости и длительным поддержанием тонуса сосудов.

Уменьшение потребности сердечной мышцы в кислороде при использовании диуретиков связано:

• со снятием напряжения с клеток миокарда;
• с улучшением микроциркуляции в почках;
• с уменьшением склеивания тромбоцитов;
• со снижением нагрузки на левый желудочек.

Некоторые диуретики, например, Маннит, не только увеличивают количество выводимой жидкости при отеках, но и способны повышать осмолярное давление межтканевой жидкости.

Диуретики, благодаря своим свойствам расслаблять гладкую мускулатуру артерий, бронхов, желчевыводящих путей, обладают спазмолитическим эффектом.

Показания для назначения диуретиков

Базовыми показаниями для назначения диуретиков является артериальная гипертензия, больше всего это касается пожилых пациентов. Препараты мочегонного действия назначают при задержке в организме натрия. К этим состояниям относятся: асцит, хроническая почечная и сердечная недостаточность.

При остеопорозе больному назначают тиазидные мочегонные. Калийсберегающие препараты показаны при врожденном синдроме Лиддла (выведение огромного количества калия и задержка натрия).

Петлевые диуретики оказывают действие на функцию почек, назначаются при высоком внутриглазном давлении, глаукоме, сердечных отеках, циррозе.

Для лечения и профилактики артериальной гипертензии врачи прописывают тиазидные препараты, которые в небольших дозах оказывают щадящее воздействие на пациентов с умеренной гипертонией. Подтверждено, что тиазидные диуретики в профилактических дозах могут снизить риск инсульта.

Принимать эти препараты в более высоких дозах не рекомендуется, это чревато развитием гипокалиемии.

Для предупреждения этого состояния тиазидные диуретики можно комбинировать с диуретиками калийсберегающими.

При лечении диуретиками различают терапию активную и терапию поддерживающую. В активной фазе показаны умеренные дозы сильнодействующих мочегонных препаратов (Фуросемид). При терапии поддерживающей – регулярное употребление диуретиков.

Противопоказания к применению мочегонных препаратов

Пациентам с декомпенсированным циррозом печени, гипокалиемией применение мочегонных средств противопоказано. Не назначают петлевые диуретики больным, которые имеют непереносимость к некоторым производных сульфаниламидов (сахароснижающие и антибактериальные препараты).

Людям с дыхательной и острой почечной недостаточностью диуретики противопоказаны. Мочегонные тиазидной группы (Метиклотиазид, Бендрофлуметиозид, Циклометиазид, Гидрохлоротиазид) противопоказаны при сахарном диабете 2 типа, так как у пациента может резко подняться уровень глюкозы в крови.

Желудочковые аритмии тоже являются относительными противопоказаниями к назначению диуретиков.

Больным, принимающим соли лития и сердечные гликозиды, петлевые диуретики назначают с большой осторожностью.

Осмотические диуретики не назначаются при недостаточности сердечной деятельности.

Побочные проявления

Мочегонные средства, входящие в список тиазидов, могут привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови. По этой причине пациенты, у которых диагностирована подагра, могут наблюдать ухудшение состояния.

Диуретики тиазидной группы (Гидрохлортиазид, Гипотиазид) могут привести к нежелательным последствиям. Если была выбрана неправильная дозировка или у пациента существует непереносимость, могут появиться следующие побочные эффекты:

• головная боль;
• возможна диарея;
• тошнота;
• слабость;
• сухость во рту;
• сонливость.

Дисбаланс ионов влечет за собой:

1. снижение либидо у мужчин;
2. аллергию;
3. увеличение концентрации сахара в крови;
4. спазмы в скелетных мышцах;
5. мышечную слабость;
6. аритмию.

Побочные эффекты от Фуросемида:

• снижение уровня калия, магния, кальция;
• головокружение;
• тошнота;
• сухость во рту;
• учащенное мочеиспускание.

При изменении ионного обмена увеличивается уровень мочевой кислоты, глюкозы, кальция, что влечет за собой:

• парестезии;
• кожные высыпания;
• снижение слуха.

К побочным эффектам антагонистов альдостерона относятся:

1. кожные высыпания;
2. гинекомастия;
3. судороги;
4. головная боль;
5. диарея, рвота.

У женщин при неверном назначении и неправильной дозировке наблюдаются:

• гирсутизм;
• нарушение менструации.

Популярные диуретические средства и механизм их действия на организм

Диуретики, влияющие на деятельность почечных канальцев, препятствуют обратному проникновению натрия в организм и выводят элемент вместе с мочой. Диуретики средней эффективности Метиклотиазид Бендрофлуметиозид, Циклометиазид затрудняют всасывание и хлора, а не только натрия. Из-за такого действия их называют еще и салуретиками, что в переводе означает «соль».

Тиазидоподобные диуретики (Гипотиазид) в основном назначаются при отеках, болезнях почек или сердечной недостаточности. Особенно популярен Гипотиазид в качестве гипотензивного средства.

Лекарство выводит излишки натрия и снижает давление в артериях. Помимо этого тиазидные препараты усиливают действие медикаментов, механизм действия которых направлен на снижение артериального давления.

При назначении повышенной дозы этих препаратов, может увеличиться выведение жидкости без понижения артериального давления. Гипотиазид еще назначают при несахарном диабете и мочекаменной болезни.

Активные вещества, содержащиеся в препарате, снижают концентрацию кальциевых ионов и не допускают образование в почках солей.

К наиболее эффективным диуретикам относится Фуросемид (Лазикс). При внутривенном введении этого препарата действие наблюдается уже через 10 минут. Препарат актуален при;

• острой недостаточности левого желудочка сердца, сопровождающейся легочным отеком;
• периферических отеках;
• артериальной гипертензии;
• выведении токсинов.

Этакриновая кислота (Урегит) по своему действию близка к Лазиксу, но действует немного дольше.

Самый распространенный диуретик Монитол вводят внутривенно. Препарат усиливает осмотическое давление плазмы и понижает внутричерепное и внутриглазное давление. Поэтому препарат весьма эффективен при олигурии, являющейся причиной ожога, травмы или острой кровопотери.

Антагонисты альдостерона (Альдактон, Верошпирон) предотвращают всасывание ионов натрия и угнетают секрецию ионов магния и калия. Препараты этой группы показаны при отеках, гипертензии и застойных явлениях сердечной недостаточности. Калийсберегающие диуретики практически не проникают сквозь мембраны.

Мочегонные средства и сахарный диабет 2 типа

Обратите внимание! Необходимо учитывать, что при можно использовать только некоторые мочегонные средства, то есть назначение диуретиков без учета этого заболевания или самолечение может привести к необратимым последствиям в организме.

Тиазидные диуретики при сахарном диабете 2 типа назначают в основном для снижения артериального давления, при отеках и для лечения сердечнососудистой недостаточности.

Также и для лечения большинства пациентов с артериальной гипертензией, длящейся на протяжении долгого времени, применяют тиазидные диуретики.

Эти препараты существенно снижают чувствительность клеток к гормону инсулину, что приводит к повышению в крови уровня глюкозы, триглицеридов и холестерина. Это накладывает существенные ограничения на применение данных диуретиков при сахарном диабете 2 типа.

Тем не менее, последние клинические исследования использования мочегонных препаратов при сахарном диабете 2 типа доказали, что подобные негативные последствия чаще всего наблюдаются при высоких дозах лекарства. При дозах низких побочные явления практически не имеют места.

Эталоны ответов

К комплексному экзамену

По дисциплине «Основы клинической фармакологии»

1. Классификация диуретиков. Клинико-фармакологическая характеристика петлевых и калийсберегающих диуретиков. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения петлевых и калийсберегающих диуретиков. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие петлевых и калийсберегающих диуретиков с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Диуретики - препараты, влияющие на диурез, имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона.

Проксимальные канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство. На реабсорбцию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.

1. Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбирующихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

2. Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Повышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли Генле. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Здесь точка приложения действия петлевых диуретиков.

Петлевые диуретики (фуросемид ) селективно блокируют транспорт Na+, К+, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Здесь точка приложения действия тиазидовых диуретиков.

Тиазидные диуретики (бензтиазид, хлоротиазид) угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н+, что может привести к гипокалиемии и алкалозу.

Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альдостерон регулирует обмен ионов натрия на Н+ и ионы калия. Здесь точка приложения действия калийсберегающих диуретиков.

Калийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или бло­кируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:

Диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

Петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15-25%;

Тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дистальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

Калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;

Назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих добиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800 - 1000 мл/сут, поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

Применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева­ния.

Ø В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно.

Ø При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуросемида внутрь.

Ø При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид + спиронолактон.

Ø Комбинацию фуросемида с калийсберегающими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Ø Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегающие диуретики.

Ø Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии, для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ø Ингибиторы карбоангидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и безопасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больного.

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД.

Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным - хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетика. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах, хлорталидон медленно всасывается и действует долго.

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глюкокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек, сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальциемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид)

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т1/2 быстрой фазы равен 1,5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60-80%).

НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

Взаимодействие с другими Л С. При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальци­емия.

Клопамид (бринальдикс)

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1,5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержащих средств.

Индапамид (арифон)

Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е,). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетнка. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т1/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛР при применении индапамида отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

Осмотические диуретики

Представители группы:

1. маннитол (манит);

2. мочевина (карбамид);

3. калия ацетат.

Фармакодинамика:

4. повышение осмотического давления вплазме крови ® переход воды из отёчных тканей в плазму ® увеличение ОЦК;

5. увеличение ОЦК ® увеличение объёма почечного кровотока ® увеличение клубочковой фильтрации;

6. увеличение объёма и скорости протока первичной мочи ® препятствие реабсорбции первичной мочи;

7. усиление выведения ионов натрия из перитубулярных пространств ® нарушение работы противоточно-поворотной системы петли Генле ® угнетение пассивной реабсорбции воды в нисходящем канале и пассивной реабсорбции ионов натрия и хлора в восходящем канале петли Генле;

8. в определённой мере усиление выведения ионов калия;

9. стимуляция синтеза простагландинов в эндотелии сосудов ® вазодилатация и уменьшение реактивности стенки сосудов на прессорные вещества ® понижение общего периферического сопротивления;

10. разбавление крови жидкостью и улучшение её текучести ® понижение общего периферического сопротивления;

11. вышеуказанные действия приводят к возрастанию перфузии кровью органов и тканей, уменьшению их отёка и улучшению их функционального состояния.

Маннит:

1. при в/в введении:

Биодоступность – 100%;

Начало действия – через 15 – 20 минут;

Продолжительность действия – 4 – 5 часов;

Практически не всасывается в ткани из циркуляторного русла;

Не метаболизируется и выводится в неизменном виде;

2. при пероральном приёме практически не всасывается из ЖКТ, но вызывает осмотическую диарею.

Мочевина:

3. легко проникает в клетки из циркуляторного русла, но попадая в ткани, медленно метаболизируется;

4. возможно повышение осмотического давления в тканях и развитие обратного тока жидкости в ткани – синдром рикошета;

5. при в/в введении:

Начало действия – через 15 – 30 минут;

6. максимальный эффект – через 1 – 1,5 часа;

7. продолжительность действия после введения – 5 - 6 часов.

Показания к применению:

1. токсический отёк лёгких, возникающий вследствие вдыхания паров бензина, керосина, скипидара и т.д. (при острой сердечной недостаточности – противопоказано, т.к. увеличение ОЦК повышает нагрузку на миокард);

2. профилактика и лечение отёка мозга при ХПН и почечно-печёночной недостаточности, эпилептическом статусе и опухолях головного мозга (нецелесообразно лечение отёка мозга при ЧМТ и воспалительных заболеваниях мозга и мозговых оболочек);

3. сепсис, ожоговый шок (в качестве дезинтоксикационного средства);

4. отравление барбитуратами, сульфаниламидами, ПАСК, ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (антифриз, уксус, щавелевая кислота) ® увеличение скорости выведения в почках и уменьшения их реабсорбции в канальцах;

5. переливание несовместимой крови ® предупреждение выпадения в почечных канальцах гемоглобина и предотвращение их механической закупорки;

6. глаукома ® понижение внутриглазного давления;

7. предупреждение развития ОПН при проведении хирургических операций.

Побочное действие:

1. увеличение ОЦК и развитие гипергидратации, недостаточности кровообращения, отёка лёгких;

2. гипонатриемия;

3. дегидратация;

4. гиперкалиемия;

5. тромбофлебит на месте введения;

6. кровоизлияние и некроз тканей при попадании под кожу;

7. тошнота и рвота;

8. головная боль;

9. синдром рикошета.

Противопоказания:

1. тяжёлые поражения почек с анурией;

2. недостаточность кровообращения;

3. выраженная дегидратация тканей;

4. гипонатриемия:

5. геморрагический инсульт;

6. субарахноидальные кровоизлияния.

МОЧЕГОННЫЕ ЛС, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ДИСТАЛЬНЫХ СЕГМЕНТОВ НЕФРОНА (КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

Представители группы:

1. спиронолактон (альдактон, альдопур, верошпирон и др.);

2. амилорид;

3. триамтерен (птерофен).