Amitriptilina nel trattamento dei disturbi del dolore cronico. Antidepressivi nella pratica neurologica

Il motivo più importante per cui i pazienti cercano un trattamento cure medicheè dolore. Accompagna la maggior parte delle malattie e condizioni patologiche. Da un lato, il dolore è una reazione adattativa volta a mobilitare le difese del corpo, ma il dolore intenso acuto o cronico stesso diventa un potente fattore patogeno, portando ad una forte limitazione dell'attività, disturbi del sonno, riducendo significativamente la qualità della vita del paziente.

Dal 17 al 19 maggio si è tenuta a Uzhgorod la VI conferenza scientifica e pratica “Lettura dei Carpazi”, nell'ambito della quale si è tenuta una scuola di neuroscienze cliniche, dedicata a questioni di diagnosi e trattamento sindromi dolorose in neurologia e ictus.

Il rapporto "Sindrome del dolore post-ictus" è stato redatto da V.N. Mishchenko (Istituto di Neurologia, Psichiatria e Narcologia, Kharkov).

IN mondo moderno Le malattie vascolari del cervello rappresentano un enorme problema medico e sociale. Ciò è dovuto alto livello morbilità, mortalità e disabilità della popolazione. Nella struttura delle malattie vascolari, il posto principale spetta all'ictus cerebrale: 150-200 casi ogni 100mila abitanti. Ogni anno, circa 16 milioni di pazienti sviluppano per la prima volta un ictus cerebrale e circa 7 milioni di persone ne muoiono. Solo il 10-20% dei sopravvissuti all’ictus ritorna al lavoro e il 20-43% dei pazienti necessita di aiuto esterno.

Una conseguenza abbastanza comune dell'ictus cerebrale è il dolore post-ictus, notato dall'11 al 53% dei pazienti. I tipi più comuni di dolore cronico dopo un ictus sono dolore muscoloscheletrico - nel 40% dei casi, dolore all'articolazione della spalla - 20%, mal di testa - 10%, dolore centrale post-ictus (CPSP) - 10%, spasticità dolorosa - 7 %.

Il dolore centrale post-ictus è una sindrome dolorosa che si sviluppa dopo un incidente cerebrovascolare acuto. È caratterizzata da dolore e disturbi sensoriali in quelle parti del corpo che corrispondono all'area del cervello danneggiata dalla lesione vascolare. Il dolore centrale post-ictus appartiene al gruppo dei disturbi dolorosi cronici, che sono riuniti nel concetto di “dolore neuropatico centrale” (Henriett K., Nanna B. et al., 2009).

Il dolore neuropatico centrale si verifica come conseguenza diretta di lesioni o malattie che colpiscono il sistema somatosensoriale centrale, nonché come risultato di effetti patologici sulle vie spinotalamocorticali del sistema nervoso centrale.

Le cause più comuni di dolore neuropatico centrale sono: ictus ischemico ed emorragico, sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale, malformazioni vascolari, siringomielia, lesioni occupanti spazio del cervello e del midollo spinale, epilessia e lesioni infettive del cervello (encefalite). Tra tutte le forme nosologiche di danno al sistema nervoso, la prevalenza del dolore neuropatico nell'ictus cerebrale è dell'8-10% (Yakhno N.N., Kukushkin M.L., Davydov O.S., 2008).

Il concetto di dolore centrale post-ictus fu proposto per la prima volta da Edinger nel 1891. 15 anni dopo, Dejerine e Roussy, nella loro famosa opera “Sindrome talamica”, descrissero il dolore centrale post-ictus. Era caratterizzato come forte, persistente, parossistico, spesso insopportabile, che si verificava sul lato dell'emiplegia, in cui il trattamento con antidolorifici non aveva alcun effetto. L'esame patomorfologico ha rivelato lesioni nel talamo e nel tubercolo posteriore della capsula interna in 3 su 8 pazienti. Nel 1911, Head e Holmes descrissero in dettaglio la diminuzione della sensibilità e del dolore in 24 pazienti con ictus, i cui sintomi clinici indicavano un danno al talamo ottico ed erano accompagnati da dolore centrale. Nel 1938 Riddoch descrisse le manifestazioni cliniche del dolore di origine talamica ed extratalamica.

Dal punto di vista fisiopatologico, il dolore neuropatico centrale si verifica quando il sistema nervoso centrale viene danneggiato con il coinvolgimento delle strutture nocicettive, il che porta a cambiamenti nei neuroni nocicettivi, nonché ad una diminuzione dell'attività delle influenze discendenti antinocicettive. Un possibile meccanismo per lo sviluppo del dolore centrale post-ictus è uno squilibrio funzionale tra le parti laterale e mediale del sistema nocicettivo, nonché una violazione del controllo delle strutture corticali e talamiche sulle informazioni del dolore in arrivo. La CPIB può verificarsi con danni alle vie somatosensoriali del cervello a qualsiasi livello, compreso il midollo allungato, il talamo e la corteccia cerebrale.

Pertanto, i seguenti fattori svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia del dolore centrale post-ictus:

1. Sensibilizzazione centrale, che è la causa del dolore cronico.

2. Disturbo sotto forma di ipereccitabilità e attività nel tratto spinotalamico.

3. Una lesione nel talamo laterale che interrompe le vie inibitorie e provoca la disinibizione del talamo mediale (teoria della disinibizione).

4. Cambiamenti nel talamo, poiché svolge il ruolo di generatore di dolore e si verifica una perdita di neuroni inibitori contenenti GABA e l'attivazione della microglia.

Secondo MacCoulan et al., 1997, l'incidenza del dolore centrale post-ictus dipende dalla localizzazione dell'ictus cerebrale. Di norma, si verifica con un infarto laterale del midollo allungato (sindrome di Wallenberg) e con un danno alla parte posteroventrale del talamo.

L'infarto talamico è caratterizzato da una triade di sintomi: amnesia anterograda, alterata percezione delle informazioni e disturbi spaziali. Durante un infarto nell'area dell'afflusso di sangue alle arterie paramediane talamico-subtalamiche, si osserva un disturbo acuto della coscienza. È possibile l'ipersonnia: i pazienti sono risvegliabili, ma possono cadere in un sonno profondo subito dopo la cessazione della stimolazione. Provano apatia, indifferenza e mancanza di motivazione. Viene rilevata una paresi verticale oculomotoria.

Con un infarto di grandi dimensioni nel talamo paramediale, si associa afasia, demenza transitoria o persistente. Lesioni localizzate simmetricamente nel talamo paramediale causano la sindrome disinibitiva, compreso il delirio maniacale, l'infantilismo o la sindrome di Kluver-Bucy.

Per quadro clinico La CPIB è caratterizzata dalla sua comparsa immediatamente dopo un ictus o diversi mesi dopo. Il dolore si manifesta sul lato destro o sinistro del corpo, anche se in alcuni pazienti può essere localizzato: in un braccio, una gamba o nella zona del viso. È cronico, grave e persistente. A volte si verifica spontaneamente o è causato dall'azione di una sostanza irritante. I pazienti lo caratterizzano come bruciore, dolore, congelamento, schiacciamento, perforazione, lancinante, doloroso, debilitante. Un sintomo obbligatorio di CPIP è un disturbo della sensibilità: temperatura, dolore, meno spesso tattile o vibrante, come ipoestesia o iperestesia. Il dolore influisce in modo significativo sulla qualità della vita dei pazienti, disturba il sonno e compromette l’efficacia della riabilitazione.

La sindrome del dolore neuropatico è caratterizzata da un complesso di sintomi di disturbi sensoriali specifici, come l'allodinia (comparsa del dolore in risposta a uno stimolo non doloroso), l'iperalgesia ( maggiore sensibilità ad uno stimolo doloroso), iperestesia (aumento della risposta ad uno stimolo tattile), ipoestesia (perdita della sensibilità tattile), ipoalgesia (diminuzione della sensibilità al dolore), sensazione di intorpidimento, gattonamento.

Tra i criteri diagnostici per il dolore centrale post-ictus si distinguono criteri obbligatori e ausiliari.

I criteri diagnostici obbligatori per CPIP includono:

1. Localizzazione del dolore in base alla lesione nel sistema nervoso centrale.

2. Anamnesi suggestiva di un ictus e comparsa del dolore contemporaneamente all'ictus o successivamente.

3. Conferma della presenza di un focus patologico nel sistema nervoso centrale durante l'imaging, negativo o positivo sintomi sensibili, che sono limitati all'area corrispondente al focolaio.

4. Altre cause di dolore, come il dolore nocicettivo o neuropatico periferico, sono escluse o considerate improbabili.

Criteri diagnostici ausiliari:

1. Nessuna relazione causale con movimento, infiammazione o altri tipi di danno tissutale locale.

2. Le sensazioni dolorose sono di natura bruciore, dolore, pressione, formicolio. Può verificarsi un dolore simile a una puntura d'insetto, una scossa elettrica o un raffreddore doloroso.

3. Presenza di allodinia o disestesia se esposto al freddo o al tatto.

Il seguente sistema viene utilizzato nella valutazione dei casi clinici per la conformità ai criteri del Center for Clinical Clinical Practice:

1. Esclusione di altre potenziali cause di dolore. Non ci sono altre cause evidenti di dolore.

2. Il dolore ha una localizzazione chiara e su base anatomica. È localizzata unilateralmente su una lesione del sistema nervoso centrale sul corpo e/o sul viso, oppure unilateralmente sul corpo con coinvolgimento controlaterale del viso.

3. Anamnesi indicante un ictus. I sintomi neurologici si sono sviluppati improvvisamente; il dolore è apparso contemporaneamente all'ictus o successivamente.

4. Identificazione di disturbi evidenti e su base anatomica durante un esame neurologico clinico. Durante questo esame del paziente, viene rilevato un disturbo della sensibilità (con positivo o segno negativo) nella zona dolorante. Il dolore è localizzato nell'area dei disturbi sensoriali e la sua localizzazione può essere giustificata anatomicamente dalla localizzazione della lesione nel sistema nervoso centrale.

5. Identificazione della lesione vascolare corrispondente mediante metodi di neuroimaging. Quando si esegue una TC o una risonanza magnetica, viene visualizzato un focus patologico che può spiegare la localizzazione dei disturbi della sensibilità.

Pertanto, la diagnosi di CPIP si basa sull'anamnesi e sui risultati di un esame neurologico clinico. Vengono prese in considerazione le informazioni sull'insorgenza del dolore, la sua natura, la presenza di disestesia o allodinia e i disturbi sensoriali. Per valutare il dolore viene utilizzata una scala analogica visiva, nonché i dati di neuroimaging (TC o MRI del cervello).

Secondo le raccomandazioni della Federazione Europea delle Società Neurologiche sulla farmacoterapia della sindrome del dolore neuropatico (2010), nel trattamento della CPIP vengono utilizzati i seguenti gruppi di farmaci: antidepressivi, anticonvulsivanti (agonisti dei canali del Ca - gabapentin, pregabalin; bloccanti dei canali del Na - carbamazepina), analgesici oppioidi, farmaci locali (lidocaina, ecc.), antagonisti dei recettori NMDA (ketamina, memantina, amantadina), nonché neurostimolazione.

Sulla base della vasta esperienza dei medici che si occupano di questo problema, nonché dei dati provenienti da studi controllati con placebo, è stato stabilito che l'approccio più efficace nel trattamento del CPIP è la prescrizione di antidepressivi.

Il meccanismo d'azione degli antidepressivi è il blocco della ricaptazione neuronale delle monoammine (serotonina, norepinefrina) nel sistema nervoso centrale. Il maggiore effetto analgesico è stato osservato con amitriptilina. Duloxetina, venlafaxina e paroxetina hanno proprietà analgesiche pronunciate. Lo sviluppo di un effetto analgesico nel trattamento di pazienti con sindromi dolorose con antidepressivi è associato ad un aumento dell'attività tonica del sistema antinocicettivo, che si verifica a seguito dell'inibizione serotoninergica e noradrenergica dei neuroni nocicettivi dovuta all'inibizione della ricaptazione di monoammine dalle terminazioni presinaptiche. Ciò porta all'accumulo di mediatori nella fessura sinaptica e ad un aumento dell'efficienza della trasmissione sinaptica monoaminergica. Oltre all’effetto analgesico vero e proprio, gli antidepressivi ne potenziano l’effetto analgesici narcotici, aumentando la loro affinità per i recettori degli oppioidi.

Sono stati condotti 17 studi che hanno esaminato l’efficacia e la sicurezza di 10 antidepressivi nel trattamento della sindrome del dolore neuropatico. Questi studi hanno rilevato che non vi è alcuna differenza significativa nell’efficacia degli antidepressivi con diversi meccanismi d’azione. La venlafaxina e la duloxetina, che appartengono al gruppo degli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, hanno dimostrato efficacia nel trattamento della polineuropatia diabetica. Trazodone (Trittico) alla dose di 50-300 mg/die ha dimostrato in numerosi studi di essere efficace nel trattamento del dolore in condizioni quali fibromialgia (Molina-Barea R. et al., 2008), neuropatia diabetica (Wilson R.C., 1999), dolore emicranico (Brewetton T.D. et al., 1988), dolore cronico (Ventafridda V. et al., 1988, Fig. 1).

Pertanto, ad una dose fino a 225 mg/die, Trittico non si è rivelato inferiore in termini di effetto analgesico all'amitriptilina nel trattamento del dolore nella pratica oncologica. Allo stesso tempo, l’assunzione di Trittico ha fornito ai pazienti affetti da cancro grave degenze ospedaliere significativamente più brevi, l’opportunità di condurre uno stile di vita attivo senza dolore e effetti collaterali che si verificano durante l'assunzione di amitriptilina (Fig. 1).

Il trazodone è una moderna alternativa all'amitriptilina nel complesso trattamento dei pazienti con sindrome da dolore cronico.

Il Consiglio del Congresso Mondiale di Neuropsicofarmacologia (Canada, Montreal, 2002) ha identificato il trazodone (Trittico) come un antidepressivo atipico con un effetto sedativo e ansiolitico predominante, il primo e unico rappresentante degli antagonisti dei recettori della serotonina di tipo 2 e degli inibitori della ricaptazione della serotonina (SARI). in Ucraina. Secondo i suoi parametri farmacologici, il trazodone appartiene al gruppo degli antagonisti dei recettori della serotonina (5-HT) e degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Di tutti i tipi di effetti farmacologici ad esso inerenti, il blocco dei recettori della serotonina è più pronunciato rispetto all'inibizione della ricaptazione della serotonina. Il trazodone (Trittico) agisce come un antagonista dei recettori della serotonina 2A e come un agonista parziale dei recettori 5-HT1A. Ciò ne determina l’utilizzo per la depressione, i disturbi del sonno, l’ansia e le disfunzioni sessuali. Il farmaco ha anche un effetto pronunciato sui recettori adrenergici alfa-1 e inibisce in modo meno potente la ricaptazione della serotonina (Stephen M., Stahl M., Fig. 2).

Pertanto, il trazodone, grazie al suo unico e complesso effetto multifunzionale sul profilo recettoriale, fornisce un potente effetto antidepressivo e ansiolitico in combinazione con il ripristino dei disturbi del sonno, compresi quelli causati dagli SSRI.

Trazodone (Trittiko) ha un potente effetto antidepressivo comprovato, che è molto importante per i pazienti post-ictus. Secondo diversi autori l'incidenza della depressione post-ictus varia dal 25 al 79%. Inoltre, è importante notare che il suo sviluppo è possibile sia nei periodi precoci che tardivi dopo un ictus, sebbene la frequenza massima di episodi depressivi sia registrata nel periodo di recupero da un ictus ischemico.

Trazodone (Trittiko) è caratterizzato da un pronunciato effetto anti-ansia, a partire dai primi giorni di terapia. In uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 230 pazienti, il trazodone si è dimostrato efficace e ben tollerato nel disturbo d’ansia generalizzato. I pazienti sono stati divisi in 3 gruppi. Il gruppo 1 ha assunto imipramina 143 mg/giorno, il gruppo 2 ha preso trazodone 225 mg/giorno e il gruppo 3 ha preso diazepam 26 mg/giorno. Dopo 8 settimane di terapia, il 73% dei pazienti nel gruppo imipramina, il 69% nel gruppo trazodone, il 66% nel gruppo diazepam e solo il 47% di quelli trattati con placebo hanno riportato un miglioramento moderato o significativo della propria condizione (Fig. 3) .

Lo studio ha confermato che il trazodone è altamente efficace e significativamente meglio tollerato rispetto ad altri farmaci.

Trittico si è dimostrato efficace nel trattamento di pazienti affetti da demenza frontotemporale. L'uso del farmaco alla dose massima di 250 mg/giorno (la titolazione della dose inizia con 50 mg) per 9 settimane porta ad un notevole miglioramento dei sintomi: diminuzione dell'agitazione, dell'irritazione, della depressione e normalizzazione del comportamento alimentare.

Il farmaco Trittico è caratterizzato da un'ottima tollerabilità, paragonabile agli SSRI, molto importante per i pazienti che hanno subito un ictus, e garantisce un'elevata aderenza a questa terapia. Il farmaco non provoca effetti anticolinergici, agitazione, disturbi del sonno, disfunzione sessuale, ipotensione ortostatica, aumento di peso, alterazioni dell'ECG o inibizione dell'aggregazione piastrinica. Potrebbero verificarsi lievi disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea e possibile sonnolenza.

Il dosaggio di Trittico viene effettuato come segue. Durante il 1°-3° giorno vengono prescritti 50 mg prima di coricarsi (1/3 della compressa), che garantiscono un sonno migliore. Nei giorni 4-6 la dose è di 100 mg prima di coricarsi (2/3 compresse), che provoca un effetto ansiolitico. Dal 7° al 14° giorno, per un effetto antidepressivo, la dose viene aumentata a 150 mg prima di coricarsi (1 tabella). E dal 15° giorno, per consolidare l'effetto antidepressivo, la dose viene mantenuta a 150 mg o aumentata a 300 mg (2 tabelle).

Pertanto, Trittico (trazodone) è il primo e unico rappresentante della classe SARI in Ucraina, che vanta la più ampia base di prove a livello mondiale e si è dimostrato un antidepressivo efficace per eliminare i sintomi di depressione, ansia, disturbi del sonno, nonché nel trattamento di pazienti con sindrome da dolore cronico.

Preparato da Tatyana Chistik

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Amitriptilina (Amitriptilina)

Compresse, confetti, capsule, soluzione per somministrazione endovenosa e intramuscolare, soluzione per somministrazione intramuscolare, compresse rivestite con film

Effetto farmacologico:

Farmaco antilepressivo (antidepressivo triciclico). Ha anche effetti analgesici (di origine centrale), bloccanti l'istamina H2 e antiserotonici, aiuta ad eliminare l'enuresi notturna e riduce l'appetito. Ha un forte effetto anticolinergico periferico e centrale grazie alla sua elevata affinità per i recettori m-colinergici; forte effetto sedativo associato all'affinità per i recettori dell'istamina H1 e all'effetto di blocco alfa-adrenergico.

Ha le proprietà di un farmaco antiaritmico del sottogruppo Ia; come la chinidina in dosi terapeutiche, rallenta la conduzione ventricolare (in caso di sovradosaggio può causare grave blocco intraventricolare).

Il meccanismo d'azione antidepressivo è associato ad un aumento della concentrazione di norepinefrina nelle sinapsi e/o di serotonina nel sistema nervoso centrale (diminuendone il riassorbimento). L'accumulo di questi neurotrasmettitori avviene a seguito dell'inibizione della loro ricaptazione da parte delle membrane dei neuroni presinaptici. A uso a lungo termine riduce l'attività funzionale dei recettori beta-adrenergici e serotoninergici nel cervello, normalizza la trasmissione adrenergica e serotoninergica, ripristina l'equilibrio di questi sistemi, disturbati durante gli stati depressivi.

Nelle condizioni ansioso-depressive riduce l’ansia, l’agitazione e i sintomi depressivi.

Il meccanismo d'azione antiulcera è dovuto alla capacità di bloccare i recettori dell'istamina H2 nelle cellule parietali dello stomaco, oltre ad avere un effetto sedativo e anticolinergico (nelle ulcere gastriche e duodenali allevia il dolore e aiuta ad accelerare la guarigione dell'ulcera) .

L'efficacia nell'enuresi notturna sembra essere dovuta all'attività anticolinergica che porta ad un aumento della capacità Vescia allo stretching, alla stimolazione beta-adrenergica diretta, all'attività agonista alfa-adrenergica accompagnata da un aumento del tono dello sfintere e al blocco centrale della captazione della serotonina.

L’effetto analgesico centrale può essere associato a cambiamenti nella concentrazione delle monoammine nel sistema nervoso centrale, in particolare della serotonina, e ad effetti sui sistemi oppioidi endogeni.

Il meccanismo d’azione nella bulimia nervosa non è chiaro (potrebbe essere simile a quello della depressione). Un chiaro effetto del farmaco sulla bulimia è stato dimostrato sia in pazienti senza depressione che in presenza di essa, mentre si può osservare una diminuzione della bulimia senza un concomitante indebolimento della depressione stessa.

Durante l'anestesia generale riduce la pressione sanguigna e la temperatura corporea. Non inibisce

MAO. L'effetto antidepressivo si sviluppa entro 2-3 settimane dall'inizio dell'uso.

Indicazioni per l'uso

Depressione (soprattutto con ansia, agitazione e disturbi del sonno, inclusi infanzia, endogeno, involutivo, reattivo, nevrotico, medicinale, con danno cerebrale organico, astinenza da alcol), psicosi schizofrenica, disturbi emotivi misti, disturbi comportamentali (attività e attenzione), enuresi notturna (eccetto pazienti con ipotensione vescicale), bulimia nervosa, cronica sindrome del dolore (dolore cronico nei malati di cancro, emicrania, malattie reumatiche, dolore atipico al viso, nevralgia posterpetica, neuropatia post-traumatica, neuropatia diabetica o altra neuropatia periferica), mal di testa, emicrania (prevenzione), ulcera gastrica e ulcera duodenale dell'intestino.

Venlafaxina (Venlafaxina)

compresse, capsule a rilascio prolungato, capsule a rilascio modificato

effetto farmacologico

Antidepressivo. La venlafaxina e il suo principale metabolita O-desmetilvenlafaxina sono forti inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e deboli inibitori della ricaptazione della dopamina.

Si ritiene che il meccanismo dell'azione antidepressiva sia associato alla capacità del farmaco di migliorare la trasmissione degli impulsi nervosi nel sistema nervoso centrale. In termini di inibizione della ricaptazione della serotonina, la venlafaxina è inferiore agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

Indicazioni per l'uso

Depressione (trattamento, prevenzione delle ricadute).

Duloxetina (Duloxetina)

capsule

effetto farmacologico

Inibisce la ricaptazione della serotonina e della noadrenalina, con conseguente aumento della neurotrasmissione serotoninergica e noradrenergica nel sistema nervoso centrale. Inibisce debolmente l'assorbimento della dopamina, senza avere un'affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici.

Duloxetina ha un meccanismo centrale di soppressione del dolore, che si manifesta principalmente con un aumento della soglia di sensibilità al dolore nella sindrome del dolore ad eziologia neuropatica.

Indicazioni per l'uso

Depressione, neuropatia periferica diabetica (forma dolorosa).

Fluoxetina (Fluoxetina)

pillole

effetto farmacologico

Antidepressivo, inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Migliora l'umore, riduce la tensione, l'ansia e la paura, elimina la disforia. Non causa ipotensione ortostatica, sedazione e non è cardiotossico. Un effetto clinico duraturo si verifica dopo 1-2 settimane di trattamento

Indicazioni per l'uso

Depressione, nevrosi bulimica, disturbo ossessivo-compulsivo, disforia premestruale.

R.G. Esin, OR Esin, G.D. Akhmadeeva, G.V. Salikhova

Per preventivo: Kamchatnov P.R., Radysh B.B., Kutenev A.V., Kazakov A.Yu. Uso dell'antidepressivo venlafaxina in pazienti con sindrome da dolore cronico // RMZh. 2009. N. 20. S.1382

Il dolore cronico, che si protrae oltre il periodo necessario per la normale guarigione e si protrae per più di 12 settimane, è una condizione abbastanza comune nella popolazione. I risultati di uno studio basato sulla popolazione condotto nei paesi europei, che comprendeva 50mila persone, ci permettono di affermare che un adulto su cinque soffre di dolore cronico grave o moderato. Si è scoperto che le cause più comuni della sindrome da dolore cronico sono le malattie del sistema muscolo-scheletrico: danni alle ossa, alle articolazioni e ai tessuti periarticolari. La stragrande maggioranza degli intervistati che hanno confermato la presenza di dolore cronico ricevono un trattamento antidolorifico sistematico, ma più della metà di loro non crede che la terapia sia completamente efficace.
Un problema serio è il dolore neuropatico, la cui insorgenza è causata da un danno diretto al sistema somatosensoriale e non è associata all'irritazione dei recettori del dolore. I risultati degli studi epidemiologici suggeriscono che almeno il 3% della popolazione soffre di dolore neuropatico, sebbene vi siano prove di una sua più ampia prevalenza. Secondo visioni moderne sulla fisiopatologia del dolore neuropatico, la lesione che lo provoca può essere localizzata a vari livelli del sistema nervoso periferico o centrale. La complessa ristrutturazione in via di sviluppo del sistema nervoso porta alla formazione di un sistema algico patologico, che garantisce l'esistenza di una sindrome dolorosa persistente.
Un ruolo importante nella formazione della sindrome del dolore neuropatico è giocato dall'interruzione del funzionamento dei meccanismi di percezione e di elaborazione degli impulsi del dolore. Di grande importanza è anche la riduzione dell’attività dei sistemi antidolorifici del corpo, in particolare delle vie che partono dai nuclei del tronco encefalico (in particolare la materia grigia periacqueduttale), i cui neurotrasmettitori sono serotonina e norepinefrina. Anche l'interruzione del funzionamento di questo sistema è di grande importanza per l'insorgenza di sindromi dolorose croniche per vari motivi.
Considerando i complessi meccanismi fisiopatologici alla base della formazione del dolore cronico e delle sindromi dolorose neuropatiche, gli antidolorifici (ad esempio il paracetamolo) e i farmaci antinfiammatori non steroidei non sono sempre efficaci nell'alleviarli. Inoltre, è stata stabilita la loro efficacia estremamente bassa per il vero dolore neuropatico. Allo stesso tempo, i risultati di ripetuti sondaggi operatori sanitari indicano che i farmaci antinfiammatori non steroidei vengono prescritti più spesso a questo gruppo di pazienti. Va tenuto presente che l'uso prolungato, spesso incontrollato, è associato ad un alto rischio di complicanze, anche gravi, le più comuni delle quali sono lesioni della mucosa gastrica con comparsa di ulcerazioni, aumento della pressione sanguigna e aumento del rischio di complicanze aterotrombotiche.
I risultati di numerosi studi sperimentali e studi clinici indicano che oggi l'approccio ottimale per il trattamento di tali pazienti è l'uso di antidepressivi e farmaci antiepilettici. C'è sufficiente esperienza applicazione clinica antidepressivi per il sollievo delle sindromi dolorose nei pazienti con dolore neuropatico e sindromi dolorose croniche. A questo scopo gli antidepressivi triciclici sono i più utilizzati e la massima esperienza acquisita in studi clinici randomizzati è stata accumulata con l'amitriptilina.
Sulla base dei risultati di una meta-analisi di 19 studi clinici randomizzati condotti in doppio cieco (sono stati inclusi un totale di 2515 pazienti con sindromi dolorose neuropatiche, esclusi mal di testa ed emicrania), è stato riscontrato che gli antidepressivi sono più efficaci contro i disturbi neuropatici sindromi dolorose causate da polineuropatia diabetica distale e nevralgia posterpetica. Questo gruppo di farmaci si è rivelato meno efficace contro le sindromi dolorose causate dall'infezione da HIV e in alcune altre condizioni cliniche. Gli autori della meta-analisi citata, come la maggior parte degli altri ricercatori, notano che per ottenere un effetto terapeutico è spesso necessario l'uso di farmaci ad alte dosi, il che è associato ad un aumento del rischio di effetti collaterali. In particolare, ciò complica l’uso diffuso di farmaci in ambito ambulatoriale e riduce l’aderenza del paziente al trattamento.
Per il trattamento di pazienti con dolore neuropatico, sindromi dolorose croniche, oltre agli antidepressivi triciclici vengono utilizzati anche farmaci del gruppo degli inibitori della ricaptazione della serotonina, che, inoltre, se prescritti in dosi terapeutiche, hanno la capacità di sopprimere la ricaptazione di norepinefrina - farmaci “a doppia azione”, un rappresentante è la venlafaxina (Velafax).
I risultati degli studi sperimentali dimostrano in modo convincente che la venlafaxina ha una propria attività analgesica, che non è associata alle sue proprietà antidepressive. Pertanto, l'effetto positivo della venlafaxina, associato alle peculiarità della sua struttura chimica, è stato osservato in pazienti con e senza sindromi dolorose croniche associate a disturbi depressivi. È interessante notare che in alcuni casi l'effetto analgesico si verifica quando si utilizzano dosi del farmaco inferiori a quelle che causano l'effetto antidepressivo stesso. Si ritiene inoltre che l'effetto analgesico in questa situazione sia dovuto all'interazione del farmaco con i recettori della serotonina e della norepinefrina; la modulazione dell'assorbimento sinaptico dei neurotrasmettitori da parte della dopamina può svolgere un ruolo significativo. Inoltre, vi sono informazioni secondo cui l'effetto analgesico del farmaco può essere spiegato in una certa misura dalla sua interazione con i sistemi oppioidi (principalmente con K 1 -, K 2 - e D-recettori), tuttavia questo punto di vista non è stato confermato in tutti gli studi sperimentali.
Le evidenze ottenute da studi sperimentali sull'attività analgesica della venlafaxina sono state molto incoraggianti. Pertanto, nei ratti sperimentali con un modello di dolore neuropatico causato dalla legatura cronica del nervo sciatico, dopo la somministrazione di venlafaxina, è stata osservata una significativa eliminazione dell'iperalgesia termica. Allo stesso modo, in un modello di polineuropatia tossica nei ratti derivante dalla somministrazione di vincristina, l'uso di venlafaxina ha portato ad una significativa inibizione dell'iperalgesia.
I risultati degli studi sperimentali sono serviti come base per studiare l'efficacia del farmaco in contesti clinici in pazienti con sindromi dolorose neuropatiche. Pertanto, in uno studio su volontari sani nei quali il dolore era causato dalla stimolazione elettrica transcutanea dei nervi della gamba, si è riscontrato che la somministrazione di venlafaxina (37,5 mg 2 volte al giorno) era accompagnata da un aumento significativo della soglia di sensibilità al dolore e diminuzione della gravità dell'effetto sommativo in caso di applicazione ripetuta irritazione dolorosa.
Uno dei primi studi clinici sull'efficacia del farmaco in pazienti con dolore cronico si basava sui risultati dell'osservazione di 12 pazienti con sindromi dolorose di varia origine (polineuropatia diabetica, radicolopatia discogenica, dolore facciale atipico, nevralgia posterpetica). Gli autori hanno notato un'efficacia analgesica piuttosto elevata della venlafaxina insieme alla sua buona tollerabilità, che sono serviti come base per raccomandare ulteriori studi comparativi sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti.
Successivamente, dalla fine degli anni '90, sono apparsi in letteratura rapporti sull'uso positivo della venlafaxina per il sollievo della sindrome del dolore neuropatico causato dalla polineuropatia diabetica distale dolorosa in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2. Altro ambito di applicazione del farmaco è stata la somministrazione a pazienti affetti da forme gravi di danno d'organo diabetico, in particolare a quelli sottoposti a trattamento emodialitico per nefropatia diabetica complicata da grave insufficienza renale.
Uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che ha incluso 60 pazienti, è stato dedicato allo studio dell'efficacia della venlafaxina nella sindrome del dolore neuropatico di varia origine e nel dolore indotto. In conformità con il disegno dello studio, il farmaco è stato prescritto in dosi giornaliere di 75 e 150 mg per 8 settimane; 55 pazienti (91,7%) hanno completato lo studio. Si è scoperto che l'uso del farmaco è stato accompagnato da una significativa diminuzione significativa delle dimensioni delle zone di iperalgesia e della somma spaziale degli stimoli elettrici e termici.
Negli studi con un numero limitato di pazienti inclusi, sono state fornite informazioni sull'efficacia della venlafaxina in pazienti con dolore neuropatico dovuto all'assunzione di farmaci citotossici (sali di platino), nonché nella sindrome del dolore neuropatico che si è sviluppata in pazienti con cancro al seno. Il farmaco prescritto a dosi terapeutiche ha avuto un effetto analgesico superiore a quello del placebo, come stabilito durante un'analisi retrospettiva dei dati ottenuti da uno studio di 10 settimane.
È interessante notare che il miglioramento delle condizioni dei pazienti, che era significativamente diverso rispetto al gruppo di controllo (i pazienti che lo hanno formato hanno ricevuto un placebo), non è dipeso in modo significativo dalla dose del farmaco prescritto. In generale, la maggior parte dei ricercatori ha notato che l'effetto analgesico della venlafaxina veniva registrato quando si utilizzavano dosaggi terapeutici del farmaco (37,5-75 mg al giorno) e solo in alcuni casi era necessario aumentare la dose giornaliera a 300 mg. Va notato che, di norma, le descrizioni di tutti questi casi riguardavano pazienti con sindrome da dolore persistente a lungo termine, che avevano precedentemente ricevuto antidolorifici (inclusi oppioidi), anticonvulsivanti, antidepressivi e non erano soddisfatti dell'efficacia del trattamento. Allo stesso tempo, vi sono prove che l'uso di piccole dosi del farmaco e, di conseguenza, il contenuto minimo di venlafaxina nel sangue è associato a un basso effetto analgesico del farmaco. Ovviamente, ulteriori ricerche stabiliranno la natura della relazione tra dosi medicinale, la sua concentrazione nel sangue e la gravità dell'effetto clinico.
Una parte significativa degli studi che hanno esaminato l'efficacia della venlafaxina in pazienti con varie forme di sindrome da dolore cronico sono stati condotti utilizzando una forma a rilascio lento del farmaco con la somministrazione fino a 150 mg del farmaco al giorno. I risultati della ricerca hanno confermato le conclusioni precedenti sull'elevata efficacia del farmaco e sulla sua buona tollerabilità se somministrato nella forma indicata. Infine, uno studio sull'efficacia analgesica di una forma di venlafaxina a lento rilascio è stato condotto in un gruppo di 224 pazienti con polineuropatia causata da diabete mellito Tipi 1 e 2. Lo studio aveva un disegno multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo ed è durato 6 settimane. I risultati hanno confermato una buona tollerabilità e un’elevata efficienza. A differenza degli studi precedenti, gli autori hanno potuto confermare un effetto dose-dipendente. Pertanto, se è stata registrata una riduzione del 50% dell'intensità del dolore nel 32% dei pazienti trattati con venlafaxina alla dose di 75 mg/die, l'aumento del dosaggio a 150-225 mg ha portato ad un aumento del numero di pazienti con un effetto pronunciato. fino al 50%. Allo stesso tempo, il numero di pazienti che devono essere trattati per ottenere una riduzione del 50% dell'intensità del dolore in un paziente è stato di 4,5, che, secondo gli autori, non differisce in modo significativo dai corrispondenti indicatori quando si utilizzano antidepressivi triciclici. e gabapentin.
Esistono rapporti di studi condotti per studiare l'efficacia del farmaco in pazienti con sindrome del dolore neuropatico alla schiena. Il risultato ottenuto è stato senza dubbio carattere positivo, che richiede un successivo studio controllato. Un successivo studio prospettico non comparativo sull’efficacia della venlafaxina in pazienti con mal di schiena subacuto e cronico non specifico ha confermato l’efficacia del farmaco come mezzo per eliminare il dolore, a condizione che fosse ben tollerato. I principali risultati delle recenti ricerche su questo tema sono presentati nella revisione corrispondente.
Riassumendo le informazioni sull'efficacia comparativa della venlafaxina, va notato che la sua efficacia clinica non differisce in modo significativo da quella dei rappresentanti degli antidepressivi triciclici, tuttavia, è indubbiamente stabilita una migliore tollerabilità dei farmaci ultime generazioni e un numero significativamente inferiore di effetti collaterali associati al loro utilizzo. È stato stabilito che per ottenere un effetto positivo (riduzione del 50% dell'intensità del dolore) in un paziente con sindrome da dolore neuropatico trattato con antidepressivi triciclici, è necessario trattare 3 pazienti, mentre i valori di questo indicatore sono 6,7 per inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e 4,1-5,6 per la venlafaxina. Risultati positivi Numerosi studi hanno fornito le basi per l'uso della venlafaxina in pazienti con alcune forme di sindromi dolorose (in particolare, neuropatia diabetica e post-erpetica), che si riflette nelle Raccomandazioni della Federazione delle Società Neurologiche Europee.
Le informazioni sulla tollerabilità e la sicurezza della venlafaxina sono state ottenute dall'osservazione di un gruppo di 3.082 pazienti (2.897 hanno ricevuto il farmaco per il disturbo depressivo), un certo numero di pazienti ha ricevuto la venlafaxina per un lungo periodo (il periodo di trattamento in 455 di loro è stato superiore a 360 giorni). Gli effetti collaterali più comuni sono stati nausea, insonnia, vertigini, sonnolenza, costipazione e sudorazione, più comuni rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'incidenza di queste reazioni si è rivelata significativamente inferiore rispetto all'uso di antidepressivi triciclici, il che è in gran parte dovuto alla mancanza di affinità significativa della venlafaxina per i recettori muscarinici colinergici. Gli effetti collaterali osservati nella maggior parte dei pazienti sono stati più pronunciati all'inizio del trattamento, successivamente sono gradualmente regrediti e, di regola, non hanno richiesto la sospensione del farmaco. La tollerabilità e la sicurezza della venlafaxina negli anziani non differiscono significativamente da quelle dei pazienti giovani. Va tenuta presente la possibilità di un aumento della pressione arteriosa (soprattutto diastolica) durante il trattamento, osservato quando il farmaco viene prescritto ad alte dosi (fino a 300 mg/die), che può richiedere un aggiustamento dei dosaggi dei farmaci antipertensivi assunti dal paziente. il paziente.
È importante che per eliminare le sindromi dolorose, la venlafaxina venga solitamente prescritta in regime ambulatoriale e quindi la sua tollerabilità e il suo impatto sulle attività quotidiane del paziente sono di grande importanza. Come risultato di un'osservazione di due settimane di un gruppo di 37 volontari sani che assumevano venlafaxina 37,5 mg o 75 mg 2 volte al giorno, si è riscontrato che il farmaco non ha un effetto significativo sulla capacità di guidare un'auto e non ridurre la velocità e la qualità dei test psicomotori. Non esiste evidenza di alcuna interazione tra venlafaxina ed etanolo. Uso simultaneo di etanolo alla dose di 0,5 g/kg da parte di volontari sani e di quelli che ricevono venlafaxina 50 mg 3 volte al giorno. non è stato accompagnato da un cambiamento significativo nella qualità e nel ritmo di esecuzione di una serie di test psicometrici.
Pertanto, i dati disponibili sull'efficacia della venlafaxina nei pazienti con sindromi dolorose neuropatiche, dolore cronico, le informazioni sulla tollerabilità del farmaco ci permettono di raccomandarlo per il trattamento di questo gruppo di pazienti

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Gli antidepressivi, che includono principalmente l’antidepressivo triciclico amitriptilina, sono stati usati per trattare le sindromi dolorose. Sfortunatamente, il suo utilizzo nelle sindromi dolorose è limitato a causa degli effetti collaterali. A questo proposito l'attenzione degli specialisti ha attirato l'attenzione sui farmaci di nuova generazione, in particolare la venlafaxina, che presenta un profilo di sicurezza più favorevole. Questa recensione riassume i dati clinici e fisiopatologici riguardanti l'uso di questo farmaco in varie sindromi dolorose.

Uso di antidepressivi per il dolore cronico

Il disturbo depressivo maggiore e il disturbo d’ansia generalizzato sono spesso accompagnati da sindromi dolorose croniche. Esempi di tali sindromi includono mal di schiena, mal di testa, dolore tratto gastrointestinale e dolori articolari. Inoltre, anche numerose sindromi dolorose non associate a disturbi depressivi e ansiosi (nevralgia diabetica e post-erpetica, dolore oncologico, fibromialgia) presentano grandi difficoltà di trattamento.

L’associazione tra disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato con sintomi somatici dolorosi e non dolorosi è stata a lungo notata dai medici. Uno studio internazionale ha rilevato che alla valutazione iniziale, il 69% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore presentava solo disturbi somatici e nessun sintomo psicopatologico. Un altro studio ha dimostrato che aumentando il numero di sintomi fisici aumenta la probabilità che un paziente abbia un disturbo depressivo o d’ansia.

Oltre al disturbo depressivo maggiore e al disturbo d'ansia generalizzato, il dolore è uno dei disturbi principali nella fibromialgia, nella sindrome dell'intestino irritabile, nel dolore pelvico cronico, nell'emicrania, nella vulvodinia, nella cistite interstiziale e nei sintomi dell'articolazione temporo-mandibolare. Alcuni ricercatori suggeriscono che i disturbi dell’umore come il disturbo depressivo maggiore, il disturbo d’ansia generalizzato, la fobia sociale, la fibromialgia, la sindrome dell’intestino irritabile e l’emicrania possano condividere una predisposizione genetica comune.

L'esatto rapporto di causa-effetto tra dolore cronico e depressione rimane sconosciuto, ma sono state avanzate le seguenti ipotesi: la depressione precede lo sviluppo del dolore cronico; la depressione è il risultato del dolore cronico; gli episodi di depressione che si verificano prima della comparsa del dolore cronico predispongono allo sviluppo di episodi depressivi dopo la comparsa del dolore cronico; fattori psicologici, come strategie di coping disadattive, contribuiscono all’interazione tra depressione e dolore cronico; la depressione e il dolore hanno caratteristiche simili ma sono disturbi distinti.

Numerosi studi hanno dimostrato che gli antidepressivi a doppia azione (SSRI e norepinefrina) usati per trattare la depressione possono essere efficaci anche nel trattamento del dolore cronico. I farmaci a doppia azione, come gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) e la venlafaxina, o una combinazione di antidepressivi con effetti serotoninergici e noradrenergici, hanno dimostrato una maggiore efficacia terapeutica rispetto agli antidepressivi che agiscono principalmente su un sistema neurotrasmettitore.

Pertanto, la fluoxetina (dovuto principalmente ad un aumento della serotonina) e la desipramina (dovuto principalmente ad un aumento della norepinefrina) provocano un effetto terapeutico più rapido e migliore rispetto alla monoterapia con desipramina. Un altro studio ha dimostrato che la clomipramina (un antidepressivo a doppia azione) ha causato la remissione della depressione nel 57-60% dei casi rispetto a un gruppo di pazienti che assumevano antidepressivi monoaminergici citalopram o paroxetina (remissione solo nel 22-28% dei pazienti). Una meta-analisi di 25 studi in doppio cieco ha rivelato una maggiore efficacia degli antidepressivi a doppia azione (clomipramina e amitriptilina) rispetto agli antidepressivi triciclici monoaminergici (imipramina, desipramina) e agli inibitori selettivi della serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram).

Un'analisi di 8 studi clinici che hanno esaminato l'efficacia della venlafaxina rispetto agli inibitori selettivi della serotonina (paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina) ha rilevato che il tasso di remissione dopo 8 settimane di dosaggio era significativamente più alto nel gruppo di pazienti trattati con venlafaxina (45%) rispetto a quelli trattati con venlafaxina. quelli trattati con venlafaxina che hanno ricevuto inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (35%) o placebo (25%).

Il duplice effetto sulla serotonina e sulla norepinefrina fornisce un effetto più pronunciato nel trattamento del dolore cronico. Sia la serotonina che la norepinefrina sono coinvolte nel controllo del dolore attraverso le vie discendenti del dolore. Questo spiega perché la maggior parte dei ricercatori trova un vantaggio negli antidepressivi doppia azione per il trattamento del dolore cronico. L’esatto meccanismo d’azione attraverso il quale gli antidepressivi producono il loro effetto analgesico rimane sconosciuto. Tuttavia, gli antidepressivi con un duplice meccanismo d’azione hanno un effetto analgesico più duraturo rispetto agli antidepressivi che agiscono solo su uno dei sistemi aminergici.

Trattamento con venlafaxina

L'uso degli antidepressivi triciclici per le sindromi dolorose è limitato a causa di numerosi effetti collaterali, come sedazione, deterioramento cognitivo, ipotensione ortostatica, aritmie cardiache, secchezza delle fauci, stitichezza, che è associata all'affinità degli antidepressivi triciclici per gli effetti muscarinici, colinergici, istaminici e Recettori α1-adrenergici.

Il farmaco venlafaxina, come gli antidepressivi triciclici, inibisce la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, ma ha un profilo di sicurezza più favorevole, poiché non ha affinità per i recettori muscarinici, colinergici, istaminici e α1-adrenergici. La venlafaxina ha dimostrato la sua efficacia e sicurezza in diversi modelli animali, volontari sani e pazienti con varie sindromi dolorose.

In uno studio di E. Lang et al. l'uso della venlafaxina ha portato ad una diminuzione delle manifestazioni di iperalgesia causate dalla compressione chirurgica del nervo sciatico. L'effetto è stato riscontrato sia durante l'assunzione profilattica della venlafaxina (prima dell'intervento chirurgico) sia durante l'utilizzo della venlafaxina dopo l'intervento chirurgico, ad es. dopo lo sviluppo del danno neuropatico. In un altro studio, una singola dose di venlafaxina non ha avuto alcun effetto nei ratti sani, mentre è stato notato un aumento della soglia del dolore nei modelli con compressione cronica del nervo sciatico. Studi a dosi ripetute di venlafaxina hanno dimostrato l’efficacia in ratti sani e in ratti con compressione cronica del nervo sciatico. Questi effetti sono stati inibiti dall'a-metil-p-tirosina (un inibitore della sintesi della norepinefrina) e dalla paraclorofenilalanina (un inibitore della sintesi della serotonina), ma non dal naloxone (un antagonista degli oppioidi), indicando uno specifico meccanismo d'azione della venlafaxina che non è associati ai sistemi di neurotrasmettitori oppioidi.

Uno studio su ratti con neuropatia indotta da vincristina ha valutato la risposta integrativa al dolore sopraspinale – vocalizzazione in risposta alla pressione della zampa – e il riflesso evocato nocicettivo della fibra C spinale. I risultati hanno mostrato che la venlafaxina ha indotto un aumento dose-dipendente della soglia di vocalizzazione nel test della pressione della zampa e una soppressione moderata ma dose-dipendente del riflesso evocato delle fibre C. Pertanto, sia i meccanismi sopraspinali che quelli spinali possono essere coinvolti nell’effetto antiperalgesico della venlafaxina. Nei modelli di ratto con mononeuropatia unilaterale, è stato dimostrato che la venlafaxina in combinazione con tramadolo aumenta la soglia del dolore rispetto alla venlafaxina da sola, al tramadolo da solo o al placebo. Questi fatti possono indicare che la venlafaxina può potenziare gli effetti antinocicettivi degli oppioidi.

Un altro modello che studia gli effetti della venlafaxina ha dimostrato un effetto antinocicettivo dose-dipendente nei topi dopo la somministrazione intraperitoneale del farmaco. L’analisi indiretta dei recettori ha mostrato che la venlafaxina ha agito sui sottotipi di recettori k-oppioidi e o-oppioidi, nonché sui recettori a2-adrenergici. Questo studio indica il possibile coinvolgimento dei sistemi oppioidi quando si utilizza la venlafaxina.

L'effetto analgesico della venlafaxina nell'uomo è stato studiato in un gruppo di 16 volontari sani in uno studio randomizzato, in doppio cieco e crossover. I soggetti trattati con venlafaxina hanno mostrato un aumento significativo della soglia del dolore dopo una singola stimolazione elettrica. Durante il test del freddo e il test della pressione del dolore non sono stati ottenuti cambiamenti significativi nella soglia del dolore.

Sono stati condotti numerosi studi anche sull’efficacia della venlafaxina in pazienti affetti da sindromi dolorose croniche. Inoltre, è stato condotto uno studio in aperto della durata di 1 anno per esaminare l'efficacia e la sicurezza della venlafaxina in 197 pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore con o senza dolore. Il trattamento con antidepressivi triciclici, così come con gli SSRI, non ha avuto successo in questi pazienti. La gravità della depressione è stata valutata utilizzando la scala di Hamilton e l’intensità del dolore è stata valutata utilizzando una scala analogica visiva (VAS). I pazienti hanno assunto una forma ad azione prolungata del farmaco, la venlafaxina-XR. La dose di venlafaxina-XR è stata titolata ogni 3 giorni, con una dose media di 225 mg una volta al giorno. Non era consentito l’uso di ulteriori antidepressivi e analgesici oppiacei-oppioidi, sebbene fosse consentito l’uso di inibitori della cicloossigenasi-2 per alleviare il dolore a breve termine. I pazienti nel gruppo depressione+dolore hanno manifestato i seguenti tipi di dolore: mal di schiena, dolore all'anca postoperatorio, osteoartrite, fibromialgia, sindrome da dolore regionale complesso, dolore miofasciale regionale, sindrome del tunnel carpale, emicrania e dolore associato a polineuropatia. Dopo l'uso della venlafaxina, si è verificata una diminuzione significativa del numero di punteggi sulla scala della depressione di Hamilton sia nei pazienti con depressione che nel gruppo di pazienti “depressione + dolore”. Inoltre, i pazienti del gruppo “depressione + dolore” hanno mostrato una significativa diminuzione dei livelli di dolore secondo la VAS. 11 pazienti sono stati esclusi dallo studio a causa di effetti collaterali quali nausea, ansia, agitazione e disfunzione sessuale.

È stata condotta un'analisi retrospettiva di 5 studi randomizzati in doppio cieco, randomizzati con placebo, per valutare l'effetto della venlafaxina su vari sintomi, compreso il dolore, in pazienti con disturbo d'ansia generalizzato senza depressione. L'uso della venlafaxina a rilascio prolungato ha portato ad una riduzione significativamente maggiore dei sintomi del dolore nei pazienti con disturbo d'ansia generalizzato dopo 8 settimane e dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo.

Il dolore neuropatico è associato a danni al sistema nervoso stesso a livello centrale (post-ictus, dolore fantasma, nevralgia del trigemino) e periferico (polineuropatia diabetica, nevralgia posterpetica). A differenza del dolore nocicettivo, il dolore neuropatico è difficile da trattare con analgesici (compresi gli oppioidi) e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I farmaci di prima linea per la maggior parte delle sindromi dolorose neuropatiche sono gli antidepressivi triciclici (ad eccezione della nevralgia del trigemino, per la quale la carbamazepina è il farmaco di prima linea). Sfortunatamente, i frequenti effetti collaterali limitano l’uso diffuso degli antidepressivi triciclici.

L'efficacia della venlafaxina è stata studiata nella neuropatia diabetica dolorosa, nella polineuropatia e nel dolore neuropatico dovuto al cancro al seno.

Il Venlafaxine Painful Diabetic Neuropathy Study ha randomizzato 244 pazienti non depressi a ricevere venlafaxina-XR 75 mg/giorno (81 pazienti), 150-225 mg/giorno (82 pazienti) o placebo (81 pazienti) per un massimo di 6 settimane. I pazienti inclusi nello studio sperimentavano dolore quotidiano di intensità moderata o grave (misurata mediante VAS) per almeno 3 mesi prima dello studio. I pazienti trattati con venlafaxina-XR alla dose di 150-225 mg/giorno hanno dimostrato una riduzione significativamente più pronunciata dell'intensità del dolore dopo 3-6 settimane di trattamento rispetto al placebo e dopo 5-6 settimane di trattamento rispetto ai pazienti trattati con 75 mg/giorno. Il miglioramento più pronunciato è stato osservato nella sesta settimana di trattamento. Questo fatto indica che è necessario un ciclo di trattamento di 6 settimane per valutare adeguatamente l’efficacia analgesica della venlafaxina.

L'effetto avverso più comune in questo studio è stata la nausea, che si è verificata nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo, nel 22% dei pazienti trattati con venlafaxina 75 mg e nel 10% dei pazienti trattati con venlafaxina 150-225 mg. I tassi di astinenza dovuti a effetti collaterali sono stati rispettivamente del 4%, 7% e 10% nel gruppo placebo trattato con venlafaxina 75 mg e venlafaxina 150-250 mg.

Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco e triplo crossover ha valutato l'efficacia di venlafaxina, imipramina e placebo in pazienti con polineuropatia dolorosa della durata di almeno 6 mesi. La dose di venlafaxina è stata titolata a 112,5 mg 2 volte al giorno, di imipramina a 75 mg 2 volte al giorno. La valutazione dell’efficacia è stata effettuata dopo 4 settimane di trattamento. I pazienti che hanno ricevuto venlafaxina hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo (p<0,001), достоверных различий в эффективности между группами венлафаксина и имипрамина не было. Частота таких побочных явлений, как сухость во рту и повышенная потливость встречались чаще в группе имипрамина, а усталость чаще встречалась в группе венлафаксина.

In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 10 settimane, la venlafaxina 75 mg/die è stata somministrata a pazienti con dolore neuropatico in seguito al trattamento per il cancro al seno. C'è stata una riduzione significativa dell'intensità del dolore nel gruppo venlafaxina rispetto al placebo su una scala di valutazione verbale.

Numerosi studi aperti e case report sull'uso della venlafaxina indicano l'efficacia di questo farmaco per vari tipi di dolore. 150 pazienti affetti da emicrania con e senza aura (durata della malattia da 1 a 4 anni) hanno preso parte ad uno studio prospettico, controllato con placebo, in doppio cieco. È stata confrontata l'efficacia di venlafaxina, fluoxetina, sertralina e paroxetina nel trattamento preventivo dell'emicrania. Il trattamento è durato 3 mesi o più. Un numero significativo di pazienti che assumevano venlafaxina hanno riportato un miglioramento delle loro condizioni rispetto al placebo e ad altri farmaci. Due pazienti del gruppo venlafaxina hanno interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti collaterali non specifici.

In uno dei centri contro le cefalee, è stata effettuata un'analisi retrospettiva dei dati di 97 pazienti con cefalea cronica (cefalea di tipo tensivo cronica, emicrania con e senza aura, combinazione di emicrania e cefalea di tipo tensivo) con una durata della malattia di almeno 2 anni, trattati con venlafaxina alla dose di 75 mg 2 volte al giorno. Una diminuzione del numero di attacchi è stata notata nel 37% dei pazienti inclusi nell'analisi, il 45% non ha riscontrato alcun cambiamento e nel 18% dei pazienti il ​​numero di attacchi di mal di testa è aumentato.

Uno studio retrospettivo in aperto che ha esaminato l’effetto della venlafaxina-XR nel trattamento dell’emicrania e della cefalea di tipo tensivo cronica ha mostrato una riduzione significativa del numero di attacchi di cefalea al mese all’ultima visita rispetto all’inizio del trattamento in entrambi i gruppi. Nel gruppo con emicrania, il numero medio di attacchi di mal di testa al mese è diminuito da 16,1 a 11,1. Nel gruppo con cefalea di tipo tensivo, il numero medio di episodi di cefalea è diminuito da 24 a 15,2.

N.V. Latyshev e E.G. Filatova ha studiato l'effetto della venlafaxina (Pliva, velafax) sul mal di testa cronico quotidiano. Lo studio ha incluso 69 pazienti con cefalea cronica quotidiana e 30 pazienti con emicrania episodica, oltre a 15 controlli. Lo studio ha dimostrato che la venlafaxina è un trattamento efficace e sicuro per ridurre gli attacchi di mal di testa. Il trattamento preventivo con velafax porta ad un pronunciato sollievo clinico delle condizioni dei pazienti e ad una riduzione dell'uso di analgesici. Secondo gli autori, l'effetto positivo del farmaco può essere associato ad una diminuzione della gravità dell'allodinia, il che è stato confermato dalla normalizzazione della soglia del dolore, componente R3 del riflesso dell'ammiccamento, che riflette lo stato funzionale dello stelo strutture e il nucleo spinale del nervo trigemino coinvolti nel mantenimento della sensibilizzazione centrale.

La venlafaxina è efficace anche nel trattamento della fibromialgia. In uno studio di M. Dwight et al. È stato riscontrato che il 60% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia presentava concomitanti disturbi depressivi maggiori e disturbi d'ansia generalizzati. La dose media di venlafaxina era di 167 mg/giorno (range compreso tra 37,5 e 300 mg/giorno). I risultati sono stati valutati utilizzando la scala di ansia e depressione di Hamilton, il questionario sul dolore McGill e la VAS. Come risultato del trattamento, è stato notato un miglioramento significativo negli indicatori di efficacia studiati. Gli effetti collaterali più comuni sono stati stitichezza, secchezza delle fauci, debolezza, insonnia e nausea.

Gli interventi chirurgici per il cancro al seno spesso portano allo sviluppo di dolore neuropatico postoperatorio. È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco su 80 donne sottoposte a mastectomia parziale o totale per cancro al seno. Gli autori hanno valutato l'effetto della venlafaxina sulla sindrome dolorosa postmastectomia. Il trattamento è iniziato la notte prima dell’intervento ed è continuato per 2 settimane dopo l’intervento. I pazienti hanno ricevuto venlafaxina 75 mg/die o placebo. La somministrazione di venlafaxina ha ridotto significativamente l'incidenza del dolore postmastectomia nel torace (28,7 vs 8,7%; p=0,002), nella regione ascellare (26,5 vs 10%; p=0,01) e nel braccio (22,5% vs 8,7%; p= 0,002) rispetto al placebo. Non sono state riscontrate differenze significative nell'analgesia postoperatoria, nel gonfiore, nel dolore fantasma o nei cambiamenti sensoriali.

Conclusione

La trasmissione dell'impulso nocicettivo prevede il coinvolgimento delle vie spinotalamiche somatosensoriali afferenti ascendenti che passano attraverso la placca del corno dorsale posteriore del midollo spinale. Questi input nocicettivi sono modulati attraverso l'attivazione di vie inibitorie discendenti originate dalla materia grigia periacqueduttale del cervello. Sia la serotonina che la norepinefrina sono coinvolte nei meccanismi inibitori discendenti e contribuiscono ai cambiamenti nella trasmissione neurochimica nel midollo spinale. Questi cambiamenti possono facilitare il rilascio della sostanza P, un neurotrasmettitore che migliora la trasmissione nocicettiva, e influenzano anche gli effetti delle endorfine endogene. I risultati degli studi di cui sopra supportano la proposta che l’effetto analgesico degli antidepressivi deriva dalle proprietà analgesiche intrinseche delle molecole antidepressive, piuttosto che da un effetto indiretto degli antidepressivi sul dolore attraverso la riduzione della depressione o la sedazione generale.

La venlafaxina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. Attraverso i loro meccanismi, il dolore neuropatico viene alleviato. La venlafaxina non si lega ai recettori muscarinico-colinergici, istaminici e α1-adrenergici, il che consente di evitare molti degli effetti collaterali che si sviluppano durante l'uso di antidepressivi triciclici.

Studi clinici indicano che la venlafaxina è una buona opzione terapeutica per i pazienti con sindromi dolorose croniche come il disturbo depressivo maggiore o il disturbo d’ansia generalizzato. Questo è importante perché oltre il 40% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore presenta almeno un sintomo doloroso (mal di testa, mal di schiena, dolore articolare, dolore agli arti o dolore gastrointestinale). L'uso della venlafaxina può ridurre sia il livello di depressione che la gravità del dolore.

La venlafaxina-XR è prescritta per i disturbi depressivi maggiori, d'ansia generalizzata e di ansia sociale in dosi comprese tra 75 e 225 mg/die. Basse dosi di venlafaxina possono essere efficaci per alcuni pazienti. Il trattamento può iniziare con 37,5 mg/die con un aumento graduale della dose nell’arco di 4-7 giorni fino a 75 mg/die.

Gli studi hanno dimostrato che l’effetto analgesico della venlafaxina è dovuto a meccanismi non correlati alla depressione. A questo proposito la venlafaxina si è rivelata efficace anche per le sindromi dolorose non associate a depressione e ansia. Sebbene le indicazioni per la venlafaxina per il dolore cronico non siano state ancora incluse nelle informazioni sulla prescrizione, i dati disponibili indicano che una dose di 75-225 mg/die è efficace per la maggior parte delle sindromi dolorose. I dati provenienti da studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che il sollievo dal dolore si verifica 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento. Tuttavia, alcuni pazienti necessitano di un ciclo di trattamento di 6 settimane affinché l’effetto analgesico della venlafaxina diventi evidente.

L'effetto collaterale più comune della venlafaxina riscontrato nel trattamento del dolore è la nausea. Altri effetti collaterali sono agitazione, anoressia, stitichezza, vertigini, secchezza delle fauci, mal di testa, insonnia, sonnolenza, disfunzione sessuale, vomito.

Al momento la venlafaxina non è ancora indicata per il “trattamento del dolore cronico”. Sono necessari ulteriori studi per chiarire l’efficacia, i metodi di dosaggio e la sicurezza della venlafaxina per varie sindromi dolorose.

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Articoli

Medico

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Gli antidepressivi, che includono principalmente l’antidepressivo triciclico amitriptilina, sono stati usati per trattare le sindromi dolorose. Sfortunatamente, il suo utilizzo nelle sindromi dolorose è limitato a causa degli effetti collaterali. A questo proposito l'attenzione degli specialisti ha attirato l'attenzione sui farmaci di nuova generazione, in particolare la venlafaxina, che presenta un profilo di sicurezza più favorevole. Questa recensione riassume i dati clinici e fisiopatologici riguardanti l'uso di questo farmaco in varie sindromi dolorose.

Uso di antidepressivi per il dolore cronico

Il disturbo depressivo maggiore e il disturbo d’ansia generalizzato sono spesso accompagnati da sindromi dolorose croniche. Esempi di tali sindromi includono mal di schiena, mal di testa, dolore gastrointestinale e dolori articolari. Inoltre, anche numerose sindromi dolorose non associate a disturbi depressivi e ansiosi (nevralgia diabetica e post-erpetica, dolore oncologico, fibromialgia) presentano grandi difficoltà di trattamento.

L’associazione tra disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato con sintomi somatici dolorosi e non dolorosi è stata a lungo notata dai medici. Uno studio internazionale ha rilevato che alla valutazione iniziale, il 69% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore presentava solo disturbi somatici e nessun sintomo psicopatologico. Un altro studio ha dimostrato che aumentando il numero di sintomi fisici aumenta la probabilità che un paziente abbia un disturbo depressivo o d’ansia.

Oltre al disturbo depressivo maggiore e al disturbo d'ansia generalizzato, il dolore è uno dei disturbi principali nella fibromialgia, nella sindrome dell'intestino irritabile, nel dolore pelvico cronico, nell'emicrania, nella vulvodinia, nella cistite interstiziale e nei sintomi dell'articolazione temporo-mandibolare. Alcuni ricercatori suggeriscono che i disturbi dell’umore come il disturbo depressivo maggiore, il disturbo d’ansia generalizzato, la fobia sociale, la fibromialgia, la sindrome dell’intestino irritabile e l’emicrania possano condividere una predisposizione genetica comune.

L'esatto rapporto di causa-effetto tra dolore cronico e depressione rimane sconosciuto, ma sono state avanzate le seguenti ipotesi: la depressione precede lo sviluppo del dolore cronico; la depressione è il risultato del dolore cronico; gli episodi di depressione che si verificano prima della comparsa del dolore cronico predispongono allo sviluppo di episodi depressivi dopo la comparsa del dolore cronico; fattori psicologici, come strategie di coping disadattive, contribuiscono all’interazione tra depressione e dolore cronico; la depressione e il dolore hanno caratteristiche simili ma sono disturbi distinti.

Numerosi studi hanno dimostrato che gli antidepressivi a doppia azione (SSRI e norepinefrina) usati per trattare la depressione possono essere efficaci anche nel trattamento del dolore cronico. I farmaci a doppia azione, come gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) e la venlafaxina, o una combinazione di antidepressivi con effetti serotoninergici e noradrenergici, hanno dimostrato una maggiore efficacia terapeutica rispetto agli antidepressivi che agiscono principalmente su un sistema neurotrasmettitore.

Pertanto, la fluoxetina (dovuto principalmente ad un aumento della serotonina) e la desipramina (dovuto principalmente ad un aumento della norepinefrina) provocano un effetto terapeutico più rapido e migliore rispetto alla monoterapia con desipramina. Un altro studio ha dimostrato che la clomipramina (un antidepressivo a doppia azione) ha causato la remissione della depressione nel 57-60% dei casi rispetto a un gruppo di pazienti che assumevano antidepressivi monoaminergici citalopram o paroxetina (remissione solo nel 22-28% dei pazienti). Una meta-analisi di 25 studi in doppio cieco ha rivelato una maggiore efficacia degli antidepressivi a doppia azione (clomipramina e amitriptilina) rispetto agli antidepressivi triciclici monoaminergici (imipramina, desipramina) e agli inibitori selettivi della serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram).

Un'analisi di 8 studi clinici che hanno esaminato l'efficacia della venlafaxina rispetto agli inibitori selettivi della serotonina (paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina) ha rilevato che il tasso di remissione dopo 8 settimane di dosaggio era significativamente più alto nel gruppo di pazienti trattati con venlafaxina (45%) rispetto a quelli trattati con venlafaxina. quelli trattati con venlafaxina che hanno ricevuto inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (35%) o placebo (25%).

Il duplice effetto sulla serotonina e sulla norepinefrina fornisce un effetto più pronunciato nel trattamento del dolore cronico. Sia la serotonina che la norepinefrina sono coinvolte nel controllo del dolore attraverso le vie discendenti del dolore. Ciò spiega perché la maggior parte dei ricercatori trova un vantaggio negli antidepressivi a doppia azione per il trattamento del dolore cronico. L’esatto meccanismo d’azione attraverso il quale gli antidepressivi producono il loro effetto analgesico rimane sconosciuto. Tuttavia, gli antidepressivi con un duplice meccanismo d’azione hanno un effetto analgesico più duraturo rispetto agli antidepressivi che agiscono solo su uno dei sistemi aminergici.

Trattamento con venlafaxina

L'uso degli antidepressivi triciclici per le sindromi dolorose è limitato a causa di numerosi effetti collaterali, come sedazione, deterioramento cognitivo, ipotensione ortostatica, aritmie cardiache, secchezza delle fauci, stitichezza, che è associata all'affinità degli antidepressivi triciclici per gli effetti muscarinici, colinergici, istaminici e Recettori α1-adrenergici.

Il farmaco venlafaxina, come gli antidepressivi triciclici, inibisce la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, ma ha un profilo di sicurezza più favorevole, poiché non ha affinità per i recettori muscarinici, colinergici, istaminici e α1-adrenergici. La venlafaxina ha dimostrato la sua efficacia e sicurezza in diversi modelli animali, volontari sani e pazienti con varie sindromi dolorose.

In uno studio di E. Lang et al. l'uso della venlafaxina ha portato ad una diminuzione delle manifestazioni di iperalgesia causate dalla compressione chirurgica del nervo sciatico. L'effetto è stato riscontrato sia durante l'assunzione profilattica della venlafaxina (prima dell'intervento chirurgico) sia durante l'utilizzo della venlafaxina dopo l'intervento chirurgico, ad es. dopo lo sviluppo del danno neuropatico. In un altro studio, una singola dose di venlafaxina non ha avuto alcun effetto nei ratti sani, mentre è stato notato un aumento della soglia del dolore nei modelli con compressione cronica del nervo sciatico. Studi a dosi ripetute di venlafaxina hanno dimostrato l’efficacia in ratti sani e in ratti con compressione cronica del nervo sciatico. Questi effetti sono stati inibiti dall'a-metil-p-tirosina (un inibitore della sintesi della norepinefrina) e dalla paraclorofenilalanina (un inibitore della sintesi della serotonina), ma non dal naloxone (un antagonista degli oppioidi), indicando uno specifico meccanismo d'azione della venlafaxina che non è associati ai sistemi di neurotrasmettitori oppioidi.

Uno studio su ratti con neuropatia indotta da vincristina ha valutato la risposta integrativa al dolore sopraspinale – vocalizzazione in risposta alla pressione della zampa – e il riflesso evocato nocicettivo della fibra C spinale. I risultati hanno mostrato che la venlafaxina ha indotto un aumento dose-dipendente della soglia di vocalizzazione nel test della pressione della zampa e una soppressione moderata ma dose-dipendente del riflesso evocato delle fibre C. Pertanto, sia i meccanismi sopraspinali che quelli spinali possono essere coinvolti nell’effetto antiperalgesico della venlafaxina. Nei modelli di ratto con mononeuropatia unilaterale, è stato dimostrato che la venlafaxina in combinazione con tramadolo aumenta la soglia del dolore rispetto alla venlafaxina da sola, al tramadolo da solo o al placebo. Questi fatti possono indicare che la venlafaxina può potenziare gli effetti antinocicettivi degli oppioidi.

Un altro modello che studia gli effetti della venlafaxina ha dimostrato un effetto antinocicettivo dose-dipendente nei topi dopo la somministrazione intraperitoneale del farmaco. L’analisi indiretta dei recettori ha mostrato che la venlafaxina ha agito sui sottotipi di recettori k-oppioidi e o-oppioidi, nonché sui recettori a2-adrenergici. Questo studio indica il possibile coinvolgimento dei sistemi oppioidi quando si utilizza la venlafaxina.

L'effetto analgesico della venlafaxina nell'uomo è stato studiato in un gruppo di 16 volontari sani in uno studio randomizzato, in doppio cieco e crossover. I soggetti trattati con venlafaxina hanno mostrato un aumento significativo della soglia del dolore dopo una singola stimolazione elettrica. Durante il test del freddo e il test della pressione del dolore non sono stati ottenuti cambiamenti significativi nella soglia del dolore.

Sono stati condotti numerosi studi anche sull’efficacia della venlafaxina in pazienti affetti da sindromi dolorose croniche. Inoltre, è stato condotto uno studio in aperto della durata di 1 anno per esaminare l'efficacia e la sicurezza della venlafaxina in 197 pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore con o senza dolore. Il trattamento con antidepressivi triciclici, così come con gli SSRI, non ha avuto successo in questi pazienti. La gravità della depressione è stata valutata utilizzando la scala di Hamilton e l’intensità del dolore è stata valutata utilizzando una scala analogica visiva (VAS). I pazienti hanno assunto una forma ad azione prolungata del farmaco, la venlafaxina-XR. La dose di venlafaxina-XR è stata titolata ogni 3 giorni, con una dose media di 225 mg una volta al giorno. Non era consentito l’uso di ulteriori antidepressivi e analgesici oppiacei-oppioidi, sebbene fosse consentito l’uso di inibitori della cicloossigenasi-2 per alleviare il dolore a breve termine. I pazienti nel gruppo depressione+dolore hanno manifestato i seguenti tipi di dolore: mal di schiena, dolore all'anca postoperatorio, osteoartrite, fibromialgia, sindrome da dolore regionale complesso, dolore miofasciale regionale, sindrome del tunnel carpale, emicrania e dolore associato a polineuropatia. Dopo l'uso della venlafaxina, si è verificata una diminuzione significativa del numero di punteggi sulla scala della depressione di Hamilton sia nei pazienti con depressione che nel gruppo di pazienti “depressione + dolore”. Inoltre, i pazienti del gruppo “depressione + dolore” hanno mostrato una significativa diminuzione dei livelli di dolore secondo la VAS. 11 pazienti sono stati esclusi dallo studio a causa di effetti collaterali quali nausea, ansia, agitazione e disfunzione sessuale.

È stata condotta un'analisi retrospettiva di 5 studi randomizzati in doppio cieco, randomizzati con placebo, per valutare l'effetto della venlafaxina su vari sintomi, compreso il dolore, in pazienti con disturbo d'ansia generalizzato senza depressione. L'uso della venlafaxina a rilascio prolungato ha portato ad una riduzione significativamente maggiore dei sintomi del dolore nei pazienti con disturbo d'ansia generalizzato dopo 8 settimane e dopo 6 mesi di trattamento rispetto al placebo.

Il dolore neuropatico è associato a danni al sistema nervoso stesso a livello centrale (post-ictus, dolore fantasma, nevralgia del trigemino) e periferico (polineuropatia diabetica, nevralgia posterpetica). A differenza del dolore nocicettivo, il dolore neuropatico è difficile da trattare con analgesici (compresi gli oppioidi) e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I farmaci di prima linea per la maggior parte delle sindromi dolorose neuropatiche sono gli antidepressivi triciclici (ad eccezione della nevralgia del trigemino, per la quale la carbamazepina è il farmaco di prima linea). Sfortunatamente, i frequenti effetti collaterali limitano l’uso diffuso degli antidepressivi triciclici.

L'efficacia della venlafaxina è stata studiata nella neuropatia diabetica dolorosa, nella polineuropatia e nel dolore neuropatico dovuto al cancro al seno.

Il Venlafaxine Painful Diabetic Neuropathy Study ha randomizzato 244 pazienti non depressi a ricevere venlafaxina-XR 75 mg/giorno (81 pazienti), 150-225 mg/giorno (82 pazienti) o placebo (81 pazienti) per un massimo di 6 settimane. I pazienti inclusi nello studio sperimentavano dolore quotidiano di intensità moderata o grave (misurata mediante VAS) per almeno 3 mesi prima dello studio. I pazienti trattati con venlafaxina-XR alla dose di 150-225 mg/giorno hanno dimostrato una riduzione significativamente più pronunciata dell'intensità del dolore dopo 3-6 settimane di trattamento rispetto al placebo e dopo 5-6 settimane di trattamento rispetto ai pazienti trattati con 75 mg/giorno. Il miglioramento più pronunciato è stato osservato nella sesta settimana di trattamento. Questo fatto indica che è necessario un ciclo di trattamento di 6 settimane per valutare adeguatamente l’efficacia analgesica della venlafaxina.

L'effetto avverso più comune in questo studio è stata la nausea, che si è verificata nel 5% dei pazienti nel gruppo placebo, nel 22% dei pazienti trattati con venlafaxina 75 mg e nel 10% dei pazienti trattati con venlafaxina 150-225 mg. I tassi di astinenza dovuti a effetti collaterali sono stati rispettivamente del 4%, 7% e 10% nel gruppo placebo trattato con venlafaxina 75 mg e venlafaxina 150-250 mg.

Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco e triplo crossover ha valutato l'efficacia di venlafaxina, imipramina e placebo in pazienti con polineuropatia dolorosa della durata di almeno 6 mesi. La dose di venlafaxina è stata titolata a 112,5 mg 2 volte al giorno, di imipramina a 75 mg 2 volte al giorno. La valutazione dell’efficacia è stata effettuata dopo 4 settimane di trattamento. I pazienti che hanno ricevuto venlafaxina hanno mostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo (p<0,001), достоверных различий в эффективности между группами венлафаксина и имипрамина не было. Частота таких побочных явлений, как сухость во рту и повышенная потливость встречались чаще в группе имипрамина, а усталость чаще встречалась в группе венлафаксина.

In uno studio crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 10 settimane, la venlafaxina 75 mg/die è stata somministrata a pazienti con dolore neuropatico in seguito al trattamento per il cancro al seno. C'è stata una riduzione significativa dell'intensità del dolore nel gruppo venlafaxina rispetto al placebo su una scala di valutazione verbale.

Numerosi studi aperti e case report sull'uso della venlafaxina indicano l'efficacia di questo farmaco per vari tipi di dolore. 150 pazienti affetti da emicrania con e senza aura (durata della malattia da 1 a 4 anni) hanno preso parte ad uno studio prospettico, controllato con placebo, in doppio cieco. È stata confrontata l'efficacia di venlafaxina, fluoxetina, sertralina e paroxetina nel trattamento preventivo dell'emicrania. Il trattamento è durato 3 mesi o più. Un numero significativo di pazienti che assumevano venlafaxina hanno riportato un miglioramento delle loro condizioni rispetto al placebo e ad altri farmaci. Due pazienti del gruppo venlafaxina hanno interrotto precocemente il trattamento a causa di effetti collaterali non specifici.

In uno dei centri contro le cefalee, è stata effettuata un'analisi retrospettiva dei dati di 97 pazienti con cefalea cronica (cefalea di tipo tensivo cronica, emicrania con e senza aura, combinazione di emicrania e cefalea di tipo tensivo) con una durata della malattia di almeno 2 anni, trattati con venlafaxina alla dose di 75 mg 2 volte al giorno. Una diminuzione del numero di attacchi è stata notata nel 37% dei pazienti inclusi nell'analisi, il 45% non ha riscontrato alcun cambiamento e nel 18% dei pazienti il ​​numero di attacchi di mal di testa è aumentato.

Uno studio retrospettivo in aperto che ha esaminato l’effetto della venlafaxina-XR nel trattamento dell’emicrania e della cefalea di tipo tensivo cronica ha mostrato una riduzione significativa del numero di attacchi di cefalea al mese all’ultima visita rispetto all’inizio del trattamento in entrambi i gruppi. Nel gruppo con emicrania, il numero medio di attacchi di mal di testa al mese è diminuito da 16,1 a 11,1. Nel gruppo con cefalea di tipo tensivo, il numero medio di episodi di cefalea è diminuito da 24 a 15,2.

N.V. Latyshev e E.G. Filatova ha studiato l'effetto della venlafaxina (Pliva, velafax) sul mal di testa cronico quotidiano. Lo studio ha incluso 69 pazienti con cefalea cronica quotidiana e 30 pazienti con emicrania episodica, oltre a 15 controlli. Lo studio ha dimostrato che la venlafaxina è un trattamento efficace e sicuro per ridurre gli attacchi di mal di testa. Il trattamento preventivo con velafax porta ad un pronunciato sollievo clinico delle condizioni dei pazienti e ad una riduzione dell'uso di analgesici. Secondo gli autori, l'effetto positivo del farmaco può essere associato ad una diminuzione della gravità dell'allodinia, il che è stato confermato dalla normalizzazione della soglia del dolore, componente R3 del riflesso dell'ammiccamento, che riflette lo stato funzionale dello stelo strutture e il nucleo spinale del nervo trigemino coinvolti nel mantenimento della sensibilizzazione centrale.

La venlafaxina è efficace anche nel trattamento della fibromialgia. In uno studio di M. Dwight et al. È stato riscontrato che il 60% dei pazienti con diagnosi di fibromialgia presentava concomitanti disturbi depressivi maggiori e disturbi d'ansia generalizzati. La dose media di venlafaxina era di 167 mg/giorno (range compreso tra 37,5 e 300 mg/giorno). I risultati sono stati valutati utilizzando la scala di ansia e depressione di Hamilton, il questionario sul dolore McGill e la VAS. Come risultato del trattamento, è stato notato un miglioramento significativo negli indicatori di efficacia studiati. Gli effetti collaterali più comuni sono stati stitichezza, secchezza delle fauci, debolezza, insonnia e nausea.

Gli interventi chirurgici per il cancro al seno spesso portano allo sviluppo di dolore neuropatico postoperatorio. È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco su 80 donne sottoposte a mastectomia parziale o totale per cancro al seno. Gli autori hanno valutato l'effetto della venlafaxina sulla sindrome dolorosa postmastectomia. Il trattamento è iniziato la notte prima dell’intervento ed è continuato per 2 settimane dopo l’intervento. I pazienti hanno ricevuto venlafaxina 75 mg/die o placebo. La somministrazione di venlafaxina ha ridotto significativamente l'incidenza del dolore postmastectomia nel torace (28,7 vs 8,7%; p=0,002), nella regione ascellare (26,5 vs 10%; p=0,01) e nel braccio (22,5% vs 8,7%; p= 0,002) rispetto al placebo. Non sono state riscontrate differenze significative nell'analgesia postoperatoria, nel gonfiore, nel dolore fantasma o nei cambiamenti sensoriali.

Conclusione

La trasmissione dell'impulso nocicettivo prevede il coinvolgimento delle vie spinotalamiche somatosensoriali afferenti ascendenti che passano attraverso la placca del corno dorsale posteriore del midollo spinale. Questi input nocicettivi sono modulati attraverso l'attivazione di vie inibitorie discendenti originate dalla materia grigia periacqueduttale del cervello. Sia la serotonina che la norepinefrina sono coinvolte nei meccanismi inibitori discendenti e contribuiscono ai cambiamenti nella trasmissione neurochimica nel midollo spinale. Questi cambiamenti possono facilitare il rilascio della sostanza P, un neurotrasmettitore che migliora la trasmissione nocicettiva, e influenzano anche gli effetti delle endorfine endogene. I risultati degli studi di cui sopra supportano la proposta che l’effetto analgesico degli antidepressivi deriva dalle proprietà analgesiche intrinseche delle molecole antidepressive, piuttosto che da un effetto indiretto degli antidepressivi sul dolore attraverso la riduzione della depressione o la sedazione generale.

La venlafaxina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. Attraverso i loro meccanismi, il dolore neuropatico viene alleviato. La venlafaxina non si lega ai recettori muscarinico-colinergici, istaminici e α1-adrenergici, il che consente di evitare molti degli effetti collaterali che si sviluppano durante l'uso di antidepressivi triciclici.

Studi clinici indicano che la venlafaxina è una buona opzione terapeutica per i pazienti con sindromi dolorose croniche come il disturbo depressivo maggiore o il disturbo d’ansia generalizzato. Questo è importante perché oltre il 40% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore presenta almeno un sintomo doloroso (mal di testa, mal di schiena, dolore articolare, dolore agli arti o dolore gastrointestinale). L'uso della venlafaxina può ridurre sia il livello di depressione che la gravità del dolore.

La venlafaxina-XR è prescritta per i disturbi depressivi maggiori, d'ansia generalizzata e di ansia sociale in dosi comprese tra 75 e 225 mg/die. Basse dosi di venlafaxina possono essere efficaci per alcuni pazienti. Il trattamento può iniziare con 37,5 mg/die con un aumento graduale della dose nell’arco di 4-7 giorni fino a 75 mg/die.

Gli studi hanno dimostrato che l’effetto analgesico della venlafaxina è dovuto a meccanismi non correlati alla depressione. A questo proposito la venlafaxina si è rivelata efficace anche per le sindromi dolorose non associate a depressione e ansia. Sebbene le indicazioni per la venlafaxina per il dolore cronico non siano state ancora incluse nelle informazioni sulla prescrizione, i dati disponibili indicano che una dose di 75-225 mg/die è efficace per la maggior parte delle sindromi dolorose. I dati provenienti da studi randomizzati e controllati hanno dimostrato che il sollievo dal dolore si verifica 1-2 settimane dopo l’inizio del trattamento. Tuttavia, alcuni pazienti necessitano di un ciclo di trattamento di 6 settimane affinché l’effetto analgesico della venlafaxina diventi evidente.

L'effetto collaterale più comune della venlafaxina riscontrato nel trattamento del dolore è la nausea. Altri effetti collaterali sono agitazione, anoressia, stitichezza, vertigini, secchezza delle fauci, mal di testa, insonnia, sonnolenza, disfunzione sessuale, vomito.

Al momento la venlafaxina non è ancora indicata per il “trattamento del dolore cronico”. Sono necessari ulteriori studi per chiarire l’efficacia, i metodi di dosaggio e la sicurezza della venlafaxina per varie sindromi dolorose.

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